曹韻，鄭東風,#，林樾，文博，許雨薇

1南京中醫藥大學鼓樓臨床醫學院，南京 210008

2南京大學醫學院附屬鼓樓醫院燒傷整形科，南京 210008

惡性黑色素瘤是一種黑色素細胞來源的高度惡性的皮膚腫瘤，發病率呈逐年升高趨勢，且因其容易轉移，可以在其他器官中發現。臨床上惡性黑色素瘤多具有明確的原發灶，但小部分惡性黑色素瘤患者在臨床診治中不能找到明確的原發灶。根據兩項系統評價結果，原發灶不明的惡性黑色素瘤（melanoma of unknown primary，MUP）在惡性黑色素瘤人群中的發生率為3%左右。南京大學醫學院附屬鼓樓醫院燒傷整形科收治1例53歲MUP女性患者，其右側腹股溝區域出現腫塊后就診。術后病理顯示轉移性惡性黑色素瘤。體格檢查及病史發現右小腿可疑色素沉著區域，但病理報告及其他檢查無法發現原發灶，進行轉移性淋巴結清掃術后患者開始靶向治療，隨訪4個月，目前患者無病生存中。本文主要對MUP的病因、診斷、治療及預后進行探討。

1 病歷資料

患者，女，53歲，于2020年3月發現右側腹股溝腫塊，約雞蛋大小，無明顯疼痛。2020年8月14日于當地醫院行右側腹股溝腫塊切除術。術后病理提示為惡性黑色素瘤。行病理會診示：SRY盒轉錄因子 10（SRY-box transcription factor 10，SOX10）（+）、Ki-67（+，約20%）、黑色素-A（melan-A）（+），診斷意見為腹股溝淋巴結轉移性惡性黑色素瘤。2020年9月1日于南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤科惡性黑色素瘤亞專科門診就診，專科查體：右小腿皮膚見一指甲大小區域（約1.0 cm×0.7 cm）（圖1），大部分色素減退伴小部分淺褐色斑片，無紅腫破潰，未明顯高起于皮面，未觸及皮下明顯腫塊；全身淺表淋巴結未捫及明顯腫大；余皮膚未見明顯可疑黑痣及病損區域。詳細詢問病史，患者訴右小腿新生物已存在20余年，未引起重視，大小及色素改變不詳。既往無其他皮膚病損切除史，個人史及家族史無特殊。行雙側腹股溝B超檢查，結果顯示：雙側腹股溝淋巴結，左側形態正常，右側形態失常。行正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）-CT檢查，結果顯示：右側腹股溝惡性黑色素瘤術后；右側盆壁腫大淋巴結，葡萄糖代謝異常，考慮腫瘤轉移；右側髂外血管旁及右側腹股溝多發淋巴結，部分稍大，部分糖代謝略高。2020年9月3日予多學科（腫瘤科、燒傷整形科、泌尿外科及PET-CT中心）專家會診，會診意見：建議行局部病灶擴大切除術+右側腹股溝淋巴結清掃術+盆腔淋巴結清掃術。

圖1 53歲MUP患者右小腿新生物

2020年9月9日于燒傷整形科住院接受治療。入科后對患者進一步進行體格檢查、肛門指檢及生殖器檢查，未見明顯異常。完善手術前檢查、實驗室檢查，各項腫瘤標志物未見明顯異常。為明確患者右小腿淺褐色斑片病理性質及其是否為原發灶，于2020年9月10日行皮膚腫瘤切除術，將切除組織送病理檢查。由于患者右小腿疑似原發灶不明顯，原發灶不能明確，為查明原發灶，完善相關檢查。患者首發疾病是腹股溝淋巴結轉移，考慮以腹股溝淋巴結轉移為首要原發灶。盆腔CT及宮腔B超提示宮腔疾病可能。患者曾于南京大學醫學院附屬鼓樓醫院行宮頸液基薄層細胞學檢查（thin-prep cytology test，TCT）及人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）檢查，其中宮頸TCT顯示：非典型鱗狀上皮細胞（不能明確意義）。為排除陰道及宮頸原發惡性黑色素瘤可能，于2020年9月10日請婦科會診，行陰道鏡檢查，術中窺見：宮頸口7點處見贅生物樣突起，直徑約0.5 cm，表面色黑，未見血管樣搏動，予宮頸活檢。為排除腸道內原發灶可能，于2020年9月11日行電子腸鏡檢查，未見明顯異常。2020年9月16日宮頸活檢結果顯示（圖2A）：局灶高級別鱗狀上皮內病變[宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅱ～Ⅲ級]，未見明顯惡性黑色素瘤原發灶。考慮到膀胱鏡檢查為有創檢查，對患者損傷較大，在排除其余可能轉移至腹股溝淋巴結的原發灶后，于2020年9月17日行膀胱鏡檢查，未見明顯異常。2020年9月22日右小腿疑似原發灶病理結果顯示（圖2B）：皮膚組織角化過度，表皮輕度萎縮，真皮淺層小血管增生擴張、充血，血管周圍極少量淋巴細胞浸潤，并可見噬色素細胞沉積。免疫組化結果顯示：噬色素細胞中細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-），S100（-），SOX10（-），黑色素瘤相關抗原 45（human melanoma black 45，HMB45）（-），A103（-），CD68（+），CD163（+）。特殊染色：剛果紅染色（-），甲基紫染色（-），過碘酸雪夫染色（periodic acid-Schiff stain，PAS）（-），淀粉酶消化后過碘酸雪夫染色（diastase periodic acid-Schiff stain，DPAS）（-）。該新生物與惡性黑色素瘤原發灶不符。因腹股溝淋巴結轉移，其他淋巴結未見明顯腫大，經科內討論，診斷為MUP。于2020年9月27日聯合泌尿外科行腹股溝淋巴結清掃術+腹腔鏡髂淋巴結清掃術。切除組織送病理活檢，病理結果顯示（圖2C、2D）：6枚送檢的右側腹股溝淋巴結中2枚可見腫瘤組織轉移，7枚送檢的右側髂血管淋巴結中4枚可見腫瘤組織轉移。傷口達到臨床治愈后，患者于2020年10月11日出院，囑其出院后于腫瘤科就診進行抗腫瘤治療。

圖2 53歲MUP患者的病理結果（蘇木精-伊紅染色，×200）

2020年10月28日患者于腫瘤科就診，入院前基因檢測結果提示v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）基因突變。行全身檢查后，口服靶向藥物維羅非尼治療，每日2次，每次4片，每片240 mg。服藥期間患者出現皮疹、全身乏力、食欲不振等不良反應。隨訪4個月，生存良好，期間于南京大學醫學院附屬鼓樓醫院復查1次，未發現復發征象。

2 討論

2.1 MUP的診斷

MUP定義為在皮下、淋巴結或其他內臟器官檢測到的轉移性黑色素瘤，且沒有明確的原發灶跡象。MUP的首次診斷是由Pack等在1952年報道了1917—1950年的1190例惡性黑色素瘤患者，其中29例（2.4%）被分類為隱匿性原發灶惡性黑色素瘤。

MUP的診斷標準于1963年由Das Gupta等首次提出。MUP的診斷應排除以下患者：①未接受全面身體檢查，包括肛門、生殖器和眼科檢查；②具有眼眶摘除病史；③具有胎記、雀斑、慢性甲溝炎或皮膚病損而接受外科手術或非外科手術但未進行病理檢查；④在淋巴液引流的皮膚區域出現淋巴結腫大和瘢痕。

但臨床工作中，很少有醫師或研究者使用Das Gupta完整的診斷標準去定義MUP。例如在Sirvan等研究中，所有患者均接受了胃腸外科、眼科、皮膚科和耳鼻喉科檢查，女性患者進行了婦科檢查。同樣，Utter等排除了具有異常部位癥狀的患者，如眼部變色、視力改變、陰道或肛門出血或阻塞、口腔病變和鼻塞等。雖然MUP在診斷上具有異質性，但臨床中均是根據患者的病史、體格檢查、病理學檢查以及影像學檢查結果進行診斷。

在臨床中，應根據患者病情進行針對性檢查，而非進行大量無實際臨床意義的檢查。Tos等的回顧性研究發現，對103例MUP患者的主要檢查應僅限于詳細的病史并結合組織病理學檢查和PET-CT檢查，應避免過度的特殊檢查。本文報道的患者存在腹股溝淋巴結轉移史，結合病史及PET-CT檢查結果，進行了陰道鏡、腸鏡、膀胱鏡等針對性檢查，并未進行眼科或耳鼻喉科等其他檢查，因為眼科及耳鼻喉科等其他專科檢查在本病例中是缺乏意義的。

2.2 MUP的病因

關于MUP的病因，目前尚未達成共識。主要存在以下幾種假說：①原發灶在自身免疫介導下的自發性消退；②先前切除的未做病理檢查的原發性惡性黑色素瘤；③原發性淋巴結惡性黑色素瘤，其中良性痣細胞的聚集體已在淋巴結中被發現。

目前認為原發灶的消退是最有可能的MUP病因。MUP的病因是原發灶的消退最早于1965年由Smith和Stehlin提出，研究中9例MUP患者存在皮膚可疑病變史，隨后消退了，留下了皮膚上非典型的色素沉著或脫色變化，具有提示原發灶消退的組織病理學特征。Singh等報道的1例腹股溝淋巴結轉移的MUP患者在皮膚檢查時也發現了斑塊狀單純性結節和痣。自發性惡性黑色素瘤消退的機制被認為是由免疫反應驅動的。消退性黑色素瘤的特征在于高水平的腫瘤浸潤淋巴細胞，這也有助于獲得更好的預后。

本文報道的病例在進行全身體格檢查時，發現右小腿有一可疑病灶，部分色素減退伴小部分淺褐色斑片，趨向于原發灶消退的病因解釋。

2.3 MUP的治療

根據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）黑色素瘤分期系統，如果在初次就診時即發現淋巴結或皮下受累，則MUP被分為Ⅲ期，如果在組織學上證實內臟部位有原發性惡性黑色素瘤，則將其分類為Ⅳ期。

對于MUP患者而言，不應該將未找到明確的原發灶作為臨床手術的禁忌證，而應當采取與有明確原發灶的惡性黑色素瘤（melanoma of known primary，MKP）相同的治療，與MKP相同，手術依然是MUP患者的首選治療方式。一項回顧性研究分析了78例MUP患兒，結果發現，接受區域性淋巴結清掃術的Ⅲ期淋巴結轉移的MUP患兒的復發率低至11%。在Ⅲ期MUP中，接受手術患者的生存優勢大于未接受手術的患者。

在過去的十年中，分子靶向治療和免疫治療改變了轉移性MKP的治療前景，其顯著改善了MKP的預后。與相同分期的MKP相比，分子靶向治療和免疫治療在MUP中的作用尚未得到充分體現。但一項大型研究表明，MUP患者和相同分期的MKP患者之間基因突變的分子模式相似。因此目前在MUP患者中也推薦使用分子靶向治療及免疫治療。

2.4 MUP的預后

在一項納入2084例MUP患者的Meta分析中，Ⅳ期患者的中位生存期和5年生存率分別為9.9個月和16.2%，而Ⅲ期患者分別為48個月和45.9%。

對于相同分期的MUP與MKP，似乎MUP具有更好的生存優勢。這種優勢可能被認為是由于原發灶的消退是在免疫介導下產生的，是機體自身免疫反應驅動的

結果

，但目前尚未被證實。根據Meta分析

結果

，在相同分期下，MUP患者的生存率稍優于MKP患者。Weide等研究發現，與初診時淋巴結轉移的MKP患者相比，初診時淋巴結轉移MUP患者的預后明顯更佳（MUP患者的中位生存期為65個月，MKP患者的中位生存期為24個月）。MUP患者并未表現出比相同分期MKP患者更糟糕的結局，反而可能更好。

綜上所述，MUP是惡性黑色素瘤的一種特殊類型，目前MUP最可能的病因是原發灶的免疫介導的消退，因缺乏大數據的臨床研究而未形成達成共識的治療指南。MUP較為罕見，在國內鮮有報道，本文報道了1例MUP病例，排除原發灶后，手術切除轉移性的淋巴結并根據基因檢測結果進行靶向治療，隨訪4個月后，患者仍無病生存中。