生物活性多糖抗乳腺癌作用研究進展

孫少康　黃勇　李志明　龍鳳

摘要 乳腺癌是威脅全球女性健康最常見的惡性腫瘤。當前乳腺癌的臨床治療方法并不能完全阻止乳腺癌的復發與轉移，甚至常引起患者心血管損傷、免疫力低下、藥物敏感性降低、絕經后諸癥風險增加等諸多不良反應。篩選安全高效的天然抗乳腺癌活性成分，闡明其抗癌分子機制，研發新型抗乳腺癌藥物是臨床治療乳腺癌和改善乳腺癌患者預后的有效策略。生物活性多糖是天然抗腫瘤藥物主要來源之一，因其不良反應少，易于被機體吸收和利用，與化療藥物有協同效應等藥理活性特點而成為抗腫瘤藥物研究熱點。現已發現多種具有抗乳腺癌作用的生物活性多糖，但因這些多糖的結構復雜，多糖的抗癌作用機制尚不完全清楚。現整理了近幾年有關生物活性多糖抗乳腺癌的研究文獻，從多糖的生物學特性、多糖的抗腫瘤活性構效關系以及多糖的直接、間接抗乳腺癌作用機制方面進行論述總結，以期為乳腺癌的臨床靶向治療和抗癌新藥研發提供新的科學參考。

關鍵詞 生物活性多糖;乳腺癌;構效關系;作用機制;細胞增殖;凋亡;免疫調節;藥物載體

Abstract Breast cancer is the most common malignant tumor that threatens women′s health worldwide.The current clinical treatment methods of breast cancer cannot completely prevent the recurrence and metastasis of breast cancer，and even often cause many adverse reactions in patients，such as cardiovascular injury，low immunity，reduced drug sensitivity，and increased risk of postmenopausal diseases.Screening safe and efficient natural anti-breast cancer active ingredients，clarifying their anti-cancer molecular mechanisms，and developing new anti-breast cancer drugs are effective strategies for clinical treatment of breast cancer and improving the prognosis of breast cancer patients.Bioactive polysaccharide is one of the main sources of natural antitumor drugs.It has become a research hotspot for its pharmacological activity characteristics，such as low toxic and side effects，easy to be absorbed and utilized by the body，and synergistic effect with chemotherapy drugs.A variety of bioactive polysaccharides with anti-breast cancer effects have been found，but due to the complex structure of these polysaccharides，the anti-cancer mechanism of polysaccharides is not completely clear.This paper compiled bioactive polysaccharide anti breast cancer research literatures in recent years，and summarized from the biological characteristics of polysaccharide，the structure-activity relationship of antitumor activity of polysaccharides，and direct and indirect effect of breast cancer resistance mechanism of polysaccharide，so as to provide new scientific reference for clinical targeted therapy of breast cancer and anti-cancer drug research and development.

Keywords Bioactive polysaccharides; Breast cancer; Structure activity relationship; Mechanism of action; Cell proliferation; Apoptosis; Immune regulation; Drug carrier

中圖分類號：R273;R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.18.026

乳腺癌作為全球范圍內女性最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著女性的生命與健康[1]。目前臨床治療乳腺癌的方法較多，已逐漸形成由手術治療、物理療法以及藥物綜合治療組成的完整體系[2]。然而在實際臨床應用中，這些治療方法的療效并不理想，甚至常引起多種不良反應，例如，激素治療易增加患者發生靜脈血栓的風險;Her-2靶向藥物常引起患者心血管損傷;化療易導致患者免疫力低下、骨髓抑制、藥物敏感性降低等一系列不良反應[3-4]。雖然手術療法與藥物輔助治療的結合在很大程度上提升了乳腺癌患者的5年生存率，但仍然不能阻止乳腺癌的復發與轉移，尤其對于惡性程度更高、缺乏特異靶向藥物且對大多數抗腫瘤藥物有很強耐藥性、預后較差的三陰性乳腺癌，目前臨床并沒有良好的治療措施[5]。因此，篩選安全高效的天然抗乳腺癌活性成分，闡明其抗癌分子機制，研發新型抗乳腺癌藥物是臨床治療乳腺癌和改善乳腺癌患者預后的有效策略。

從天然產物中篩選出具有抗癌活性成分及其衍生物已成為研發抗腫瘤新藥的熱點[6]。多糖作為天然產物的主要活性成分之一，因其來源豐富、具較強的抗癌活性且對機體不良反應小而備受國內外腫瘤研究者的關注[7]。研究證實，許多生物活性多糖如茯苓多糖、羊棲菜多糖等能夠激活免疫系統，調節腫瘤相關信號通路抑制多種腫瘤細胞的生長[8-9]。而有些多糖如人參多糖、黃芪多糖、靈芝多糖等已成功應用到肺癌、喉癌的臨床試驗中，在調節機體免疫，克服化療障礙，防止復發及轉移等方面展現了良好的效果[10-12]。目前，已有多項研究表明，生物活性多糖能夠有效抑制乳腺癌細胞增殖、遷移、侵襲，誘導乳腺癌細胞凋亡，激活機體免疫系統，作為藥物載體發揮增效減毒作用[13-16]。但這些多糖物質抗乳腺癌作用分子機制尚不清楚，很大程度上限制了其作為靶向藥物的研發及其在乳腺癌臨床治療中的應用。現對近年來有關生物活性多糖抗乳腺癌作用及其分子作用機制的研究進行綜述，以期為乳腺癌的臨床靶向治療和抗癌新藥研發提供新的科學參考。

1 生物活性多糖

多糖作為天然化合物主要類型之一，由10個以上的單糖分子通過α-或β-糖苷鍵組合而成，分子量可達數萬甚至百萬，廣泛存在于高等植物、動物細胞膜以及微生物細胞壁中，是生命活動中必不可少的大分子物質之一[17]。根據單糖單元構成的異同，多糖可分為均一性多糖和雜多糖;根據單糖單元鏈接方式的不同，多糖亦可分為直鏈多糖和叉鏈多糖[18]。由于多糖類物質普遍具有生物相容性、無毒性以及化學修飾的潛力，備受食品醫藥領域研究的關注[19]。現代藥理學研究發現，大多數多糖類物質能夠參與機體細胞生長、代謝、分化、信號傳遞、免疫應答等各種生理活動，具有廣泛的抗腫瘤、抗微生物、抗氧化、降血脂和調節免疫等生物學活性，因而被稱為活性多糖[20]。例如，從冬蟲夏草中分離的多糖已被證實具有免疫調節、抗腫瘤、降血糖和抗纖維化的活性[21];從海藻分離的多糖具有抗氧化、抗腫瘤、降血脂、免疫調節等特性[22]。目前，研究者正在嘗試利用多糖的抗腫瘤、抗原性、免疫調節等生物活性來制備疫苗和新藥用于疾病的防治。

2 多糖的抗腫瘤活性構效關系

多糖的結構相較于核酸和蛋白質更為復雜，具有更高的生物信息承載能力。因此，闡明多糖結構與功能的關系對促進多糖的臨床應用至關重要。

多糖的結構分為一級結構和高級結構。一般來說，多糖的一級結構由單糖組成、構型、糖苷鍵、單糖序列以及附加的非碳水化合物基團的性質、數量和位置來定義，每個部分對多糖的抗腫瘤活性都有不同程度的影響[23]。例如，Wan等[24]對提取的桑黃多糖表征發現單糖組分中以葡萄糖占比最多，而這種多糖對乳腺癌細胞顯示出較強抑制作用。Zhu等[25]從龍眼中提取的多糖進行氣相色譜確定出糖苷鍵為（1→6）-D-葡聚糖，磁共振成像譜表明葡萄糖殘基中異頭碳的構型為α型，對肝癌細胞具有明顯抑制作用。此外，菌類多糖如香菇多糖等具有β-（1→3）鍵連接的D-葡聚糖普遍表現出較強的抗腫瘤活性，而骨架結構主要由β-（1→6）鍵或其他鍵連接的多糖物質抗腫瘤活性則不明顯[26]。多糖的高級結構主要包括：骨架鏈間以氫鍵結合所形成的聚合體，一級結構測重復序列與糖殘基中的各種基團的非共價相互作用形成有規則而粗大的構象，以及多糖鏈間非共價鍵結合形成的聚集體[27-29]。由于技術條件的限制，多糖的高級結構與抗腫瘤活性的關系尚未明確，但已發現多糖在溶液中以各種鏈構象存在，并且在提高生物活性中具有重要作用。例如：當香菇多糖的三維螺旋鏈構象被破壞成一級結構不變的單鏈時，單鏈的香菇多糖幾乎沒有顯示出生物活性[30-31]。然而，鏈構象如何影響抗腫瘤活性仍不清楚。目前，一般認為多糖的鏈構象與受體的結合有關。Mueller等[32]已經驗證β-葡聚糖的三維螺旋和單螺旋構象都可以結合細胞表面的葡聚糖受體，但具有三維螺旋構象的多糖更容易被受體識別。總的來說，不同的多糖抗腫瘤活性參差不齊，良好的水溶性和中等相對分子量是保證其抗腫瘤活性的必要條件，硫酸化、乙酰化等修飾有助于提升多糖的抗腫瘤活性，且具有三維螺旋結構并帶有一定分支的β-（1→3）-D-葡聚糖的多糖抗腫瘤活性最為顯著[33]。

3 生物活性多糖抗乳腺癌作用

近年來關于生物活性多糖抗乳腺癌的研究日益增多，已報道的具有抗乳腺癌作用的活性多糖可根據其來源的不同分為植物多糖、菌類多糖以及海洋生物多糖三類，其中，植物多糖占比最多，主要來源于枸杞子、當歸、三棱、烏頭、紅花、夏枯草、黃芪、龍葵、貓爪草等草本植物中[13-14，34-40]。菌類多糖占比位居其次，主要分布于桑黃、冬蟲夏草、灰樹花、槐耳、靈芝等藥用菌中[24，41-44]。此外，一些海洋生物多糖，如褐藻多糖、裙帶菜多糖、海星多糖也被證實具備抗乳腺癌作用[45-47]。見表1。總結近年研究發現，多糖不僅能夠抑制乳腺癌細胞增殖、侵襲、遷移，誘導乳腺癌細胞凋亡;調節機體免疫，也可作為化療藥物的優良載體發揮減毒增效作用。

3.1 直接抗乳腺癌作用

3.1.1 抑制乳腺癌細胞增殖 無限生長增殖是癌細胞生長主要的特征之一，這種特征主要依賴于癌細胞對能量的過度攝取以及細胞周期的調節失控。在這種情況下，癌細胞不斷分裂增殖向周圍擴散，甚至侵入組織間隙、淋巴管和血管內，嚴重時導致無法控制的感染，器官功能障礙甚至死亡[2]。因此，抑制癌細胞的生長是首要的抗癌措施。多糖能夠有效抑制乳腺癌細胞增殖。例如：Hashemifesharaki等[49]利用微波輔助提取的棉花糖根部多糖處理肺癌（A549）、肝癌（HepG2）和乳腺癌（MCF-7）細胞，發現這種多糖對乳腺癌MCF-7細胞的增殖抑制作用更強。葡萄糖轉運蛋白（Glucose Transporter，GLUTs）是一類參與腫瘤細胞能量代謝的關鍵載體蛋白。在體外實驗中，銀杏多糖能夠降低乳腺癌4T1細胞中GLUT1基因表達水平，干預乳腺癌細胞能量代謝，有效抑制乳腺癌細胞增殖[48]。以往研究表明枸杞多糖能夠抑制癌細胞生長但其主要有效成分尚未確定，Gong等[13]發現枸杞多糖阿拉伯半乳糖組分抗癌乳腺癌活性最為顯著，能夠有效阻滯乳腺癌MCF-7細胞G0/G1期，并增加活性氧的產生，降低線粒體膜電位，調節凋亡相關蛋白的水平。在裙帶菜多糖處理的乳腺癌MCF-7細胞中，Wu等[46]觀察到這種海洋生物多糖不僅可以阻滯細胞S期，誘導細胞凋亡，且降低了細胞的遷移能力。此外，火棘硒多糖在體外能夠降低MDA-MB-231細胞CDC25C、CyclinB1、CDC2的蛋白水平，阻滯細胞G2期，誘導乳腺癌細胞凋亡;在體內有效延緩移植瘤的生長且不減輕小鼠的體質量[50]。總之，上述的研究結果說明了多糖能夠有效抑制乳腺癌細胞的增殖，其中棉花糖根部多糖、銀杏多糖的抗乳腺癌作用機制有待更深入的研究，而枸杞多糖、裙帶菜多糖以及火棘硒多糖具有開發應用到乳腺癌防治中的潛力。

3.1.2 誘導乳腺癌細胞凋亡 凋亡是細胞在一定的生理或病理條件下，由細胞自主調控而發生的程序性死亡。它不僅是一種普遍存在的細胞自發的死亡過程，也是細胞維持相對穩定數量的內在機制[55]。這種機制如果發生異常，就有可能導致腫瘤或其他病變。多糖能夠通過改變腫瘤細胞線粒體膜電位，阻滯細胞周期，影響凋亡相關基因的表達，調節Caspase蛋白酶的水平，從而抑制端粒酶活性，誘導腫瘤細胞凋亡[17]。例如，在體外實驗中，灰樹花多糖能夠增加乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231細胞活性氧的產生，引起線粒體功能損傷，誘導乳腺癌細胞凋亡;在體內灰樹花多糖能夠有效抑制MCF-7異種移植瘤的生長且無明顯不良反應[42]。環磷腺苷效應元件蛋白（cAMP-response Element Binding Protein，CREB）是一種能夠刺激基因轉錄的核蛋白，在細胞凋亡中具有促進凋亡相關蛋白的轉錄以及控制Bcl-2蛋白水平的作用。研究發現當歸多糖能夠在體內外有效誘導乳腺癌T47D細胞凋亡，內在機制涉及CREB和Caspase-3的活化[14]。微生物多糖是一種由細菌、真菌、藍藻等微生物在代謝過程中產生的對微生物具有保護作用的生物高聚物，具有明顯的抗腫瘤活性。例如，源自海洋芽孢桿菌MHM3胞外多糖能夠引起乳腺癌MCF-7細胞線粒體損傷，調控凋亡相關蛋白，提升Bax/Bcl-2的比值，誘導細胞凋亡[54]。槐耳泛指寄生于槐樹上的木耳，據報道槐耳多糖成分能夠降低三陰性乳腺癌細胞干細胞樣特征，提升Caspase-3的水平，誘導乳腺癌細胞凋亡[43]。雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）對于乳腺癌細胞增殖具有重要的促進作用，研究證實三棱多糖能夠調節乳腺癌ZR-75-1細胞ER的水平，激活Caspase級聯反應誘導其凋亡[34]。總之，上述研究說明了多糖能夠誘導乳腺癌細胞凋亡且對正常組織細胞無毒性反應。例如，灰樹花多糖、槐耳多糖可能是潛在的治療乳腺癌藥物。

3.1.3 抑制乳腺癌遷移、侵襲以及血管生成 乳腺癌發生轉移是最危險的階段，此階段癌細胞遷移能力加速，繼而侵入周圍組織并傳播全身。轉移的內在機制涉及細胞骨架的重塑為細胞的遷移提供了基礎結構和驅動力，血管的生成為細胞提供了充足營養。多糖能夠有效抑制乳腺癌的侵襲、遷移以及血管生成。例如，烏頭多糖及其衍生物能夠破壞MDA-MB-453s肌動蛋白細胞骨架的重塑，減少Vav2磷酸化，進一步降低了Rac1的活化從而抑制了乳腺癌細胞的轉移[35]。癌細胞能夠分泌基質金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPs）降解細胞外基質，促進細胞侵襲與轉移。在紅花多糖處理的MCF-7細胞中，觀察到細胞的凋亡數量不僅隨著時間濃度而增多，MMP-9的水平隨之減少，有效減弱了MCF-7細胞的侵襲性[36]。表皮生長因子、血管內皮生長因子和TGF-β等細胞因子能夠啟動上皮間質轉化（Epithelial-mesenchymal Transition，EMT）事件介導腫瘤轉移，研究發現冬蟲夏草多糖能夠通過下調MCF-7細胞中TGF-β的水平，提升E-cadherin的水平，抑制乳腺癌EMT事件[41]。癌相關成纖維細胞（Carcinoma-associated Fibroblasts，CAFs）不僅能夠促進癌癥的發生、生長、侵襲、轉移和耐藥性，而且參與微環境事件，包括血管生成、淋巴管生成、細胞外基質重塑、癌癥相關炎癥和代謝重編程。癌細胞可以分泌堿性成纖維細胞生長因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）來促進基質成纖維細胞轉化為CAFs并維持CAFs的功能。Hao等[37]證實夏枯草多糖能夠降低乳腺癌SKBr-3細胞中bFGF與CAFs的水平，有效抑制乳腺癌的生長、遷移以及血管生成。微血管密度（Microvessel Density，MVD）是評估腫瘤生長和發展相關的重要指標。Qin等[51]利用免疫組織化學分析發現玉郎傘多糖能夠降低4TI乳腺腫瘤的微血管密度，減少腫瘤血管的生成。總之，上述研究揭示了多糖能夠有效抑制乳腺癌的侵襲、遷移以及血管生成，這些研究的發現為臨床預防乳腺癌的轉移提供了新的希望。

3.1.4 調節相關信號轉導通路 乳腺癌的發生發展與細胞信號轉導通路的異常激活相關，從信號轉導通路的分子機制上闡明多糖的抗乳腺癌作用，是開發多糖類抗乳腺癌靶向藥物必經之路。PI3K/AKT信號通路在腫瘤細胞的生長過程中發揮著重要作用。PI3K作為一種磷脂酰肌醇-3激酶，本身具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶的活性。當細胞感受到來自酪氨酸激酶和G蛋白偶聯受體信號時，促使PI3K激活在質膜上產生第二信使PIP3，從而導致下游效應分子AKT的活化，活化的AKT通過進一步磷酸化下游底物，在細胞的增殖、凋亡、能量代謝、侵襲等方面發揮調控作用[56]。研究證實褐藻多糖能夠降低乳腺癌MDA-MB-231細胞中p-PI3K、p-AKT和p-GSK-3β的水平，有效抑制PI3K/AKT信號通路活化介導的乳腺癌細胞生長與轉移[45]。據報道，ERα-36調節PI3K/AKT信號的激活并促進乳腺癌細胞干性特征，Hu等[43]發現槐耳多糖能夠有效減少MDA-MB-436、SUM159、Hs578T 3種乳腺癌細胞中ERα-36的水平，抑制AKT/β-catenin信號激活從而降低乳腺癌細胞干性特征。Wnt信號通路是哺乳動物進化中相對保守的信號轉導途徑。細胞質中的β-catenin積累并向核內轉移是該通路活化的標志，活化的Wnt/β-catenin常與其他信號通路協同作用調節腫瘤細胞的增殖、凋亡和遷移[57]。研究證實黃芪多糖能夠抑制乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231細胞中Wnt/β-catenin信號以及下游靶蛋白Snail、Vimentin的表達，減少乳腺癌細胞的轉移[58]。MAPK傳導途徑在絲裂原，神經遞質，細胞因子等因素作用下被激活，繼而將胞外信號向內傳導，進而調控多種細胞過程的關鍵信號通路，包括增殖、分化、凋亡和應激反應[59]。研究表明，靈芝多糖能夠調節乳腺癌MCF-7細胞MAPK傳導途徑，促進p38和JNK磷酸化，提升自噬相關基因LC3和Beclin1的水平，誘導MCF-7細胞早期自噬[44];枸杞多糖阿拉伯半乳糖組分能夠調節p38、JNK、Erk的磷酸化水平，誘導乳腺癌MCF-7細胞凋亡[13];海星多糖能夠通過p38、JNK、Erk信號調節c-jun的表達，抑制AP-1的轉錄活性，從而降低COX-2和MMP-9的水平抑制乳腺癌MCF-7細胞轉移[47]。

3.2 間接抗乳腺癌作用

3.2.1 調節免疫 許多惡性腫瘤的發生與生長都伴隨著免疫系統逃逸，在這種情況下，腫瘤細胞將獲得免疫抑制作用進而更具侵襲性，此時的腫瘤細胞常表現出抑制有效抗腫瘤免疫分子的反應[60]。因此，恢復抗腫瘤免疫分子的功能，形成天然和獲得性免疫系統對腫瘤細胞產生免疫應答，是不容忽視的抗腫瘤有效治療手段。多糖不僅能夠刺激T細胞、B細胞、NK細胞、CTL細胞、LAK細胞等免疫細胞的活性，激活網狀內皮系統，清除老化細胞、異物和病原體;還促進IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-γ、NO的釋放，調節機體抗體和補體的形成;提高機體的抗腫瘤免疫力[17]。例如，黃芪多糖能夠有效阻滯乳腺癌MCF-7細胞G1期，提升Bax/Bcl-2的比值，且激活巨噬細胞釋放NO和TNF-α促進腫瘤免疫應答[38];龍葵多糖能夠顯著提升4T1荷瘤小鼠腫瘤組織中TNF-α，TNF-γ，IL-4的水平，有效延緩移植瘤的生長且無不良反應[39];貓爪草多糖成分能夠抑制乳腺癌MCF-7細胞的生長且提升NK細胞的數量[40]。

3.2.2 藥物載體 天然多糖可以增強化療藥物以及納米粒子（Nanoparticles，NPs）的生物相容性和穩定性，降低其生物毒性，是藥物傳遞的優良載體。有研究將紅松多糖作為紫杉醇（PTX）載體制備成PTX凝膠，在體外實驗中發現PTX凝膠對乳腺癌4T1和MCF-7細胞系的增殖具有明顯抑制作用，在體內有效抑制腫瘤的生長且降低全身毒性[61]。也有研究為了提升鹽酸阿霉素（DOX）在納米給藥系統中的低載藥量，成功制備了黑木耳多糖（AAP）-殼聚糖（CS）-納米粒子（NPs）作為DOX的載體。隨后在體外細胞實驗中觀察到，DOX AAP-CS-NPs顯著增加了DOX對乳腺癌MCF-7細胞的毒性[62]。硒化合物可以作為癌癥化學預防的有效藥物。然而，硒的有益劑量和毒性劑量之間的狹窄界限限制了它在膳食補充劑中的應用。Gao等[63]以豬苓多糖（PUP）作為封端劑，在亞硒酸鹽和抗壞血酸的氧化還原體系中制備了豬苓多糖-硒納米粒（PUP-SeNPs）。體外實驗中發現PUP-SeNPs具有選擇性腫瘤毒性，以劑量依賴的方式抑制4種癌細胞系的增殖，而沒有觀察到對3種正常細胞系的顯著細胞毒性。與其他癌細胞系（HepG2、Hela和HT29）比較，PUP-SeNPs對乳腺癌MDA-MB-231細胞最敏感。

4 總結與展望

近年來，許多生物活性多糖相繼被證實能夠有效抑制乳腺癌的發生與發展。生物活性多糖的抗乳腺癌作用機制涉及抑制乳腺癌細胞增殖、轉移、侵襲及血管生成，誘導乳腺癌細胞凋亡，調節機體免疫等多個生物學過程。尤其是多糖在發揮抗乳腺癌作用的同時，并未對機體產生任何不良反應，這使其具有巨大臨床應用的優勢與潛力。盡管越來越多的研究闡明了多糖抗乳腺癌的生物學功能，但仍有許多領域需要更深入的研究以揭示多糖抗乳腺癌的分子機制。如由于多糖具有復雜的結構以及不同的提取方法往往會表現出不固定的抗乳腺癌活性，因此，需進一步研究多糖結構與功能的關系，確定其有效抗乳腺癌活性成分;多糖的硫酸化、硒化等化學修飾方法的使用可能有助于提升多糖的抗乳腺癌活性。總之，考慮到生物活性多糖的生物學特性及其獨特的藥理活性在乳腺癌臨床治療及藥物研發中的巨大應用潛力，應進一步深度解析多糖抗乳腺癌的分子作用機制，結合更多的臨床實驗研究，使這一類豐富的天然資源盡早服務于乳腺癌的臨床治療[64]。

參考文獻

[1]D′Oronzo S，Silvestris E，Paradiso A，et al.Role of Bone Targeting Agents in the Prevention of Bone Metastases from Breast Cancer[J].Int J Mol Sci，2020，21（8）：3022-3036.

[2]Harbeck N，Gnant M.Breast cancer[J].Lancet，2017，389（10074）：1134-1150.

[3]Jameera Begam A，Jubie S，Nanjan MJ.Estrogen receptor agonists/antagonists in breast cancer therapy：A critical review[J].Bioorg Chem，2017，71：257-274.

[4]Normanno N，Morabito A，De Luca A，et al.Target-based therapies in breast cancer：current status and future perspectives[J].Endocr Relat Cancer，2009，16（3）：675-702.

[5]ávalos-Moreno M，López-Tejada A，Blaya-Cánovas JL，et al.Drug Repurposing for Triple-Negative Breast Cancer[J].J Pers Med，2020，10（4）：200-206.

[6]Guo YH，Kuruganti R，Gao Y.Recent Advances in Ginsenosides as Potential Therapeutics Against Breast Cancer[J].Curr Top Med Chem，2019，19（25）：2334-2347.

[7]Gan QX，Wang J，Hu J，et al.Modulation of Apoptosis by Plant Polysaccharides for Exerting Anti-Cancer Effects：A Review[J].Front Pharmacol，2020，11：792.

[8]Li X，He Y，Zeng P，et al.Molecular basis for Poria cocos mushroom polysaccharide used as an antitumour drug in China[J].J Cell Mol Med，2019，23（1）：4-20.

[9]Zhang R，Zhang X，Tang Y，et al.Composition，isolation，purification and biological activities of Sargassum fusiforme polysaccharides：A review[J].Carbohydr Polym，2020，228：115381.

[10]Ma J，Liu H，Wang X.Effect of ginseng polysaccharides and dendritic cells on the balance of Th1/Th2 T helper cells in patients with non-small cell lung cancer[J].J Tradit Chin Med，2014，34（6）：641-645.

[11]Hsieh CH，Lin CY，Hsu CL，et al.Incorporation of Astragalus polysaccharides injection during concurrent chemoradiotherapy in advanced pharyngeal or laryngeal squamous cell carcinoma：preliminary experience of a phase Ⅱ double-blind，randomized trial[J].J Cancer Res Clin Oncol，2020，146（1）：33-41.

[12]Sun LX，Li WD，Lin ZB，et al.Protection against lung cancer patient plasma-induced lymphocyte suppression by Ganoderma lucidum polysaccharides[J].Cell Physiol Biochem，2014，33（2）：289-299.

[13]Gong G，Liu Q，Deng Y，et al.Arabinogalactan derived from Lycium barbarum fruit inhibits cancer cell growth via cell cycle arrest and apoptosis[J].Int J Biol Macromol，2020，149：639-650.

[14]Zhou WJ，Wang S，Hu Z，et al.Angelica sinensis polysaccharides promotes apoptosis in human breast cancer cells via CREB-regulated caspase-3 activation[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，467（3）：562-569.

[15]Park JY，Shin MS，Kim SN，et al.Polysaccharides from Korean Citrus hallabong peels inhibit angiogenesis and breast cancer cell migration[J].Int J Biol Macromol，2016，85：522-529.

[16]Xiong J，Jiang B，Luo Y，et al.Multifunctional Nanoparticles Encapsulating Astragalus Polysaccharide and Gold Nanorods in Combination with Focused Ultrasound for the Treatment of Breast Cancer[J].Int J Nanomedicine，2020，15：4151-4169.

[17]Chen L，Huang G.Antitumor Activity of Polysaccharides：An Overview[J].Curr Drug Targets，2018，19（1）：89-96.

[18]Xie JH，Jin ML，Morris GA，et al.Advances on Bioactive Polysaccharides from Medicinal Plants[J].Crit Rev Food Sci Nutr，2016，56（1）：S60-84.

[19]Peng P，Yang K，Tong G，et al.Polysaccharide Nanoparticles for Targeted Cancer Therapies[J].Curr Drug Metab，2018，19（9）：781-792.

[20]Yu Y，Shen M，Song Q，et al.Biological activities and pharmaceutical applications of polysaccharide from natural resources：A review[J].Carbohydr Polym，2018，183：91-101.

[21]Paterson RR.Cordyceps：a traditional Chinese medicine and another fungal therapeutic biofactory？[J].Phytochemistry，2008，69（7）：1469-1495.

[22]Fernando I，Sanjeewa K，Lee HG，et al.Fucoidan Purified from Sargassum polycystum Induces Apoptosis through Mitochondria-Mediated Pathway in HL-60 and MCF-7 Cells[J].Mar Drugs，2020，18（4）：196.

[23]Lyu F，Xu X，Zhang L.Natural polysaccharides with different conformations：extraction，structure and anti-tumor activity[J].J Mater Chem B，2020，8（42）：9652-9667.

[24]Wan X，Jin X，Xie M，et al.Characterization of a polysaccharide from Sanghuangporus vaninii and its antitumor regulation via activation of the p53 signaling pathway in breast cancer MCF-7 cells[J].Int J Biol Macromol，2020，163：865-877.

[25]Zhu Q，Jiang Y，Lin S，et al.Structural identification of（1→6）-α-d-glucan，a key responsible for the health benefits of longan，and evaluation of anticancer activity[J].Biomacromolecules，2013，14（6）：1999-2003.

[26]Wasser SP.Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunomodulating polysaccharides[J].Appl Microbiol Biotechnol，2002，60（3）：258-274.

[27]來魯華，楊昱婷.寡糖的構象分析[J].生物化學與生物物理進展，1995，22（4）：290-294.

[28]Peters T，Meyer B，Stuike-Prill R，et al.A Monte Carlo method for conformational analysis of saccharides[J].Carbohydr Res，1993，238：49-73.

[29]Imberty A，Pérez S，Hricovíni M，et al.Flexibility in a tetrasaccharide fragment from the high mannose type of N-linked oligosaccharides[J].Int J Biol Macromol，1993，15（1）：17-23.

[30]Zhang L，Li X，Xu X，et al.Correlation between antitumor activity，molecular weight，and conformation of lentinan[J].Carbohydr Res，2005，340（8）：1515-1521.

[31]Maeda YY，Watanabe ST，Chihara C，et al.Denaturation and renaturation of a beta-1，6;1，3-glucan，lentinan，associated with expression of T-cell-mediated responses[J].Cancer Res，1988，48（3）：671-675.

[32]Mueller A，Raptis J，Rice PJ，et al.The influence of glucan polymer structure and solution conformation on binding to（1-->3）-beta-D-glucan receptors in a human monocyte-like cell line[J].Glycobiology，2000，10（4）：339-346.

[33]林夢感，楊義芳，李永輝.多糖抗腫瘤活性構效關系的研究進展[J].中草藥，2007，38（6）：949-953.

[34]Wu YZ，Sun J，Wang YB.Selective estrogen receptor modulator：A novel polysaccharide from Sparganii Rhizoma induces apoptosis in breast cancer cells[J].Carbohydr Polym，2017，163：199-207.

[35]Zhang Y，Wu W，Kang L，et al.Effect of Aconitum coreanum polysaccharide and its sulphated derivative on the migration of human breast cancer MDA-MB-435s cell[J].Int J Biol Macromol，2017，103：477-483.

[36]Luo Z，Zeng H，Ye Y，et al.Safflower polysaccharide inhibits the proliferation and metastasis of MCF-7 breast cancer cell[J].Mol Med Rep，2015，11（6）：4611-4616.

[37]Hao J，Ding XL，Yang X，et al.Prunella vulgaris Polysaccharide Inhibits Growth and Migration of Breast Carcinoma-Associated Fibroblasts by Suppressing Expression of Basic Fibroblast Growth Factor[J].Chin J Integr Med，2020，26（4）：270-276.

[38]Li W，Song K，Wang S，et al.Anti-tumor potential of astragalus polysaccharides on breast cancer cell line mediated by macrophage activation[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，98：685-695.

[39]Razali FN，Sinniah SK，Hussin H，et al.Tumor suppression effect of Solanum nigrum polysaccharide fraction on Breast cancer via immunomodulation[J].Int J Biol Macromol，2016，92：185-193.

[40]Sun DL，Xie HB，Xia YZ.A study on the inhibitory effect of polysaccharides from Radix ranunculus ternati on human breast cancer MCF-7 cell lines[J].Afr J Tradit Complement Altern Med，2013，10（6）：439-443.

[41]Lin S，Lyu X，Yu J，et al.MHP-1 inhibits cancer metastasis and restores topotecan sensitivity via regulating epithelial-mesenchymal transition and TGF-β signaling in human breast cancer cells[J].Phytomedicine，2016，23（10）：1053-1063.

[42]Zhang Y，Sun D，Meng Q，et al.Grifola frondosa polysaccharides induce breast cancer cell apoptosis via the mitochondrial-dependent apoptotic pathway[J].Int J Mol Med，2017，40（4）：1089-1095.

[43]Hu B，Yan W，Wang M，et al.Huaier polysaccharide inhibits the stem-like characteristics of ERα-36 high triple negative breast cancer cells via inactivation of the ERα-36 signaling pathway[J].Int J Biol Sci，2019，15（7）：1358-1367.

[44]Hanyu X，Lanyue L，Miao D，et al.Effect of Ganoderma applanatum polysaccharides on MAPK/ERK pathway affecting autophagy in breast cancer MCF-7 cells[J].Int J Biol Macromol，2020，146：353-362.

[45]Xue M，Ji X，Xue C，et al.Caspase-dependent and caspase-independent induction of apoptosis in breast cancer by fucoidan via the PI3K/AKT/GSK3β pathway in vivo and in vitro[J].Biomed Pharmacother，2017，94：898-908.

[46]Wu J，Li H，Wang X，et al.Effect of polysaccharide from Undaria pinnatifida on proliferation，migration and apoptosis of breast cancer cell MCF7[J].Int J Biol Macromol，2019，121：734-742.

[47]Lee KS，Shin JS，Nam KS.Starfish polysaccharides downregulate metastatic activity through the MAPK signaling pathway in MCF-7 human breast cancer cells[J].Mol Biol Rep，2013，40（10）：5959-5966.

[48]常萍，徐艷，周大宇，等.銀杏多糖對小鼠乳腺癌4T1細胞增殖及GLUT家族基因表達的影響[J].中國藥理學通報，2018，34（9）：1301-1307.

[49]Hashemifesharaki R，Xanthakis E，Altintas Z，et al.Microwave-assisted extraction of polysaccharides from the marshmallow roots：Optimization，purification，structure，and bioactivity[J].Carbohydr Polym，2020，240：116301.

[50]Yuan C，Wang C，Wang J，et al.Inhibition on the growth of human MDA-MB-231 breast cancer cells in vitro and tumor growth in a mouse xenograft model by Se-containing polysaccharides from Pyracantha fortuneana[J].Nutr Res，2016，36（11）：1243-1254.

[51]Qin N，Lu S，Chen N，et al.Yulangsan polysaccharide inhibits 4T1 breast cancer cell proliferation and induces apoptosis in vitro and in vivo[J].Int J Biol Macromol，2019，121：971-980.

[52]Lin HC，Lin JY.GSF3，a polysaccharide from guava（Psidium guajava L.） seeds，inhibits MCF-7 breast cancer cell growth via increasing Bax/Bcl-2 ratio or Fas mRNA expression levels[J].Int J Biol Macromol，2020，161：1261-1271.

[53]Li Y，Qin G，Cheng C，et al.Purification，characterization and anti-tumor activities of polysaccharides from Ecklonia kurome obtained by three different extraction methods[J].Int J Biol Macromol，2020，150：1000-1010.

[54]Mahgoub AM，Mahmoud MG，Selim MS，et al.Exopolysaccharide from Marine Bacillus velezensis MHM3 Induces Apoptosis of Human Breast Cancer MCF-7 Cells through a Mitochondrial Pathway[J].Asian Pac J Cancer Prev，2018，19（7）：1957-1963.

[55]D′Arcy MS.Cell death：a review of the major forms of apoptosis，necrosis and autophagy[J].Cell Biol Int，2019，43（6）：582-592.

[56]Hinz N，Jücker M.Distinct functions of AKT isoforms in breast cancer：a comprehensive review[J].Cell Commun Signal，2019，17（1）：154.

[57]Anthony C C，Robbins D J，Ahmed Y，et al.Nuclear Regulation of Wnt/β-Catenin Signaling：It′s a Complex Situation[J].Genes（Basel），2020，11（8）：886.

[58]Yang S，Sun S，Xu W，et al.Astragalus polysaccharide inhibits breast cancer cell migration and invasion by regulating epithelial mesenchymal transition via the Wnt/β-catenin signaling pathway[J].Mol Med Rep，2020，21（4）：1819-1832.

[59]Guo YJ，Pan WW，Liu SB，et al.ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis[J].Exp Ther Med，2020，19（3）：1997-2007.

[60]Rodríguez E，Schetters S，van Kooyk Y.The tumour glyco-code as a novel immune checkpoint for immunotherapy[J].Nat Rev Immunol，2018，18（3）：204-211.

[61]Jang H，Zhi K，Wang J，et al.Enhanced therapeutic effect of paclitaxel with a natural polysaccharide carrier for local injection in breast cancer[J].Int J Biol Macromol，2020，148：163-172.

[62]Xiong W，Li L，Wang Y，et al.Design and evaluation of a novel potential carrier for a hydrophilic antitumor drug：Auricularia auricular polysaccharide-chitosan nanoparticles as a delivery system for doxorubicin hydrochloride[J].Int J Pharm，2016，511（1）：267-275.

[63]Gao X，Li X，Mu J，et al.Preparation，physicochemical characterization，and anti-proliferation of selenium nanoparticles stabilized by Polyporus umbellatus polysaccharide[J].Int J Biol Macromol，2020，152：605-615.

[64]馬孝秋，殷東風，高宏，等.高暴露中藥治療對三陰性乳腺癌術后生存的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2021，27（14）：99-105.

（2021-07-27收稿 責任編輯：王明）

本期責任編輯：王明