針刺防治化療引起急性和延遲性嘔吐的Meta分析

鄒吉軒　孫妍　宋英　李雨蒙　劉為易　胡曉梅

摘要 目的：評價針刺防治治療化療引起急性和延遲性嘔吐的臨床效果。方法：檢索中國期刊全文數據庫、中國學術期刊數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學數據庫，收集有關針刺治療化療引起急性和延遲性嘔吐的中文隨機對照試驗（RCT）和臨床對照試驗（CCT），檢索時間為建庫至2020年1月31日，使用軟件Rev Man 5.3進行Meta分析。結果：最終納入20個RCT和CCT，共納入1 458例。與對照組比較，針刺能顯著降低化療引起急性嘔吐（RR=0.71，95%CI為0.60～0.84，Z=3.93，P<0.000 1）、24～48 h延遲性嘔吐（RR=0.61，95%CI為0.52～0.72，Z=5.96，P<0.000 01）、48～72 h延遲性嘔吐（RR=0.80，95%CI為0.71～0.89，Z=3.86，P=0.000 1）的發生率。與對照組比較，針刺對化療引起的急性嘔吐（RR=1.07，95%CI為1.03～1.11，Z=3.40，P=0.000 7），24～48 h延遲性嘔吐（RR=1.12，95%CI為1.07～1.18，Z=4.97，P<0.000 01）以及48～72 h延遲性嘔吐（RR=1.09，95%CI為1.03～1.14，Z=3.30，P=0.001）的療效比較顯著。結論：針刺可降低化療引起急性嘔吐和延遲性嘔吐的發生率，對化療引起的急性和延遲性嘔吐有較好的治療作用。

關鍵詞 針刺;化療;急性;延遲性;嘔吐;療效;Meta分析

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of acupuncture for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced vomiting.Methods：Database search included the Chinese Journal Full-text Database（CJFD），China Academic Journal Database（CSPD），Chinese Sci-tech Journal Database（CCD），China Biomedical Database（CBM），and Chinese information about acupuncture treatment of acute and delayed vomiting caused by chemotherapy were collected.Randomized Controlled Trials（RCT） and Clinical Controlled Trials（CCT） were collected，and the search time was from the establishment of the database to January 31，2020，and the software Rev Man 5.3 was used for meta-analysis.Results：Finally，20 RCTs and CCTs were included，and a total of 1 458 cases were included.The results showed that compared with the control group，acupuncture can significantly reduce chemotherapy-induced acute vomiting（RR=0.71，95%CI 0.60 to 0.84，Z=3.93，P<0.000 1） and 24 to 28 h delayed vomiting（RR=0.61，95%CI 0.52 to 0.72，Z=5.96，P<0.000 01），48 to 72 h delayed vomiting（RR=0.80，95%CI 0.71 to 0.89，Z=3.86，P=0.000 1） incidence rate.Compared with the control group，acupuncture has an effect on acute vomiting caused by chemotherapy（RR=1.07，95%CI 1.03 to 1.11，Z=3.40，P=0.000 7） and 24 to 48 h delayed vomiting（RR=1.12，95%CI was 1.07 to 1.18，Z=4.97，P<0.000 01） and 48 to 72 h delayed vomiting（RR=1.09，95%CI was 1.03 to 1.14，Z=3.30，P=0.001）.The curative effect was more significant.Conclusion：Acupuncture could reduce the incidence of chemotherapy-induced acute vomiting and delayed vomiting，and had a good effect on the treatment of chemotherapy-induced delayed vomiting.

Keywords Acupuncture; Chemotherapy; Acute; Delayed; Vomiting; Curative effect; Meta-analysis

中圖分類號：R245文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.18.013

惡性腫瘤現已成為中國城鄉居民疾病死因的主要構成之一[1]。惡性腫瘤經過較長時間的上升之后，已經在2016年躍居各種疾病死亡原因之首。腫瘤的醫療費用也在逐年上升，中國腫瘤醫院的總收入自2005年以來保持了快速增長，年增長率的均值達到了19%[1]。在惡性腫瘤的諸多治療方法中，化療是其中應用較為普遍的方法之一，但化療藥物同時也會殺傷人體正常細胞，損害人體的消化系統、免疫系統等，降低患者的生命質量，影響患者的治療。

化療所致惡心嘔吐（Chemotherapy Induced Nausea Vomiting，CINV）是化療過程中最常見的不良反應，發生率為65%～85%[2]，是化療產生的最嚴重的不良反應之一。化療藥物引起的嘔吐作用機制較為復雜，急性CINV是指化療后24 h內發生的惡心嘔吐，延遲性CINV指化療24 h后發生的惡心嘔吐，高發于化療后24～72 h;急性CINV機制研究較為透徹，但延遲性CINV機制尚不明確，臨床療效較差[3]。

CINV并不能得到很好的控制，在國內CINV的臨床實踐，止吐指南依從性整體較低[4]。治療CINV主要使用的藥物5-HT受體阻滯劑對急性CINV療效較好，但對延遲性CINV療效較差，而且該類藥物可引起頭痛和便秘等不良反應，價格又比較昂貴。

研究表明針刺對于急性和延遲性CINV有較好的療效，且具有不良反應少、價格便宜的優點。我們檢索中文相關臨床研究，通過篩選后進行Meta分析，旨在研究針刺對急性和延遲性化療引起的嘔吐的防治效果，希望能夠為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國期刊全文數據庫、中國學術期刊數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學數據庫并對無法通過數據庫獲取的文獻進行手工檢索，檢索詞為（化療和嘔吐）和（針刺、腹針、電針、針灸、腕踝針、耳針、頭針或臍針）等組合進行主題檢索或任意字段檢索，使用化療的主題擴展詞“化學藥物療法”“化學療法”等檢索未檢索到新文獻。檢索時間為從建庫至2020年2月1日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 2020年2月1日之前公開發表有關針刺治療急性和延遲性CINV的中文隨機對照試驗（RCT）和臨床對照試驗（CCT），對于自身交叉隨機對照試驗只選用交叉前的對照;有明確的診斷標準，對沒有明確診斷標準的研究只研究嘔吐的發生率;樣本量大于等于20例的研究。

1.2.2 研究對象 所有研究的患者均為明確診斷的癌癥患者，研究對象年齡、性別、住址、病種等一般情況差異無統計學意義。

1.2.3 干預措施 觀察組在對照組治療方法的基礎上增加針刺治療或單純用針刺治療。

1.2.4 質量評價標準 文獻質量整體較低，6篇CCT14篇RCT[5，8，10，12，17，20]，由于針刺的本身特性，所有試驗均未見雙盲，只有1項研究說明了脫落的原因[19]，只有1篇Jadad評分達到4分[19]，6篇為2分[5，8，10，12，17，21]，其余為3分，文獻質量較低是相關研究爭議較大的主要原因。納入研究的質量評價見表1。

1.3 排除標準 未排除化療外其他原因引起的嘔吐;使用非常規針具的研究，如穴位注射、穴位埋線、耳豆按壓、撳針、火針、刺絡放血等;綜述;個案報道和經驗報道;動物實驗;重復發表的文獻;化療引起的頑固性嘔吐和預期性嘔吐;未明確數據的觀察時間的文獻。

1.4 診斷標準 嘔吐的診斷標準均根據世界衛生組織制定的《抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準》制定。嘔吐判定標準為：無嘔吐為0度;嘔吐1～2次/d為Ⅰ度;嘔吐3～5次/d為Ⅱ度;嘔吐5次/d以上為Ⅲ度，有效率=（分級為0度的例數+分級為Ⅰ度的例數）/總例數×100%。

1.5 資料提取 由2名研究者依據上述標準獨立對文獻進行檢索篩選，如果產生分歧，由第3名研究者協商裁定。篩選完成后對文章進行資料提取，提取內容包括篇名、發表時間、第一作者、隨機方法、研究對象、干預方法、評價指標、干預時長等。

1.6 統計分析 采用嘔吐發生率和治療有效率為結局指標，由于延遲性CINV發生的高峰時間段為24～72 h，故本研究化療引起的延遲性嘔吐的時間范圍為24～72 h。使用Rev man 5.3對數據進行Meta分析，對于計數資料使用相對危險度（Relative Risk）并計算95%CI，計量資料采用權重均方差（WMD）及其95%CI來表示療效效應量，使用Q檢驗計算研究間的異質性，結果若為異質性較小（P>0.45，I2≤50%）則選用固定效應模型，否則選用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據上述原則，截止至2020年2月1日，各數據庫共檢索出文獻923篇，經Note Express排除重復文獻366篇，通過閱讀文章題目和摘要剔除未采用隨機對照試驗、重復發表的文獻、動物實驗、采用非常規針具的文獻，初步納入文獻79篇，進一步精讀文章，排除未排除化療外其他原因引起嘔吐的文獻，排除未說明觀察時間的文獻，未對樣本病種進行統計學分析的文獻，最終獲得20項研究。

2.2 納入研究基本情況 納入的20項研究全部為隨機對照試驗和臨床對照試驗，共納入病例1 458例，觀察組802例，對照組656例。其中有2項研究存在2組對照[14-15]，1項研究存在3組對照[19]，其余文獻均只存在1組對照。所有試驗對照組均采用止吐藥治療，其中3項研究的對照組采用地塞米松聯合5-HT受體阻滯劑治療[19-20，23]，1項研究對照組采用5-HT受體阻滯劑聯合中藥方劑治療[24]，其余16項研究單獨采用5-HT受體阻滯劑治療;所有文獻的觀察組均在對照組治療方法的基礎上加用針刺治療，1項研究的觀察組加用董氏奇穴治療[7]，2項研究的觀察組加用腕踝針治療[20-21]，1項研究的觀察組加用了溫針灸合并電針治療[15]，7項研究的觀察組加用電針治療[6，8，10-11，15，19，22]，3項研究的觀察組加用腹針治療[13，17-18]，7項研究的觀察組加用常規針刺治療[5，9，12，14，16，23-24];17項研究觀察了有效率[5，7-13，16-23]，16項研究觀察了嘔吐發生率[5，6-11，14-24]。只有1項研究報告了不良反應5例[19]，且均與針刺無關。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 針刺防治急性嘔吐Meta分析結果 所選文獻中，14項研究報告了針刺降低化療引起急性嘔吐的發生率，合并后異質性檢驗結果顯示各項研究之間異質性較低（P=0.61，I2=0%），故采用固定效應模型。分析結果表明，觀察組與對照組之間存在顯著差異，針刺能顯著降低化療引起急性嘔吐的發生率（RR=0.71，95%CI為0.60～0.84，Z=3.93，P<0.000 1）。見圖1。使用Rev Man5.3繪制以上文獻結果的漏斗圖，從而確定文獻是否存在發表偏倚，結果提示圖形左右對稱且數據大多分布于漏斗圖上端，提示發表偏倚可能性較小。見圖2。所選文獻中，15項研究報告了針刺防治化療引起急性嘔吐的有效率，合并后異質性檢驗結果顯示各項研究之間異質性較高（P=0.000 2，I2=64%），故采用隨機效應模型。分析結果表明，觀察組與對照組差異有統計學意義，針刺治療化療引起的急性嘔吐療效較好（RR=1.07，95%CI為1.03～1.14，Z=3.30，P=0.001）。見圖3。

2.3.2 針刺防治24～48 h延遲性嘔吐Meta分析結果 所選文獻中，12項研究報告了針刺降低化療引起24～48 h延遲性嘔吐的發生率，合并后異質性檢驗發現各項研究之間存在中度異質性（P=0.15，I2=28%），故采用固定效應模型。分析結果表明，觀察組與對照組之間存在顯著差異，針刺能夠顯著降低化療后24～48 h嘔吐的發生率（RR=0.61，95%CI為0.52～0.72，Z=5.96，P<0.000 01）。見圖4。漏斗圖發現數據離散程度大，故存在發表偏倚的可能性較大。見圖5。所選文獻中，14項研究報告了針刺治療化療引起24～48 h延遲性嘔吐的有效率，合并后異質性檢驗發現各項研究之間異質性較高（P<0.000 01，I2=69%），故采用隨機效應模型。分析結果表明，觀察組與對照組之間存在有意義的統計學差異，針刺對于化療引起的24～48 h的延遲性嘔吐有顯著療效（RR=1.12，95%CI為1.07～1.18，Z=4.97，P<0.000 01）。見圖6。

2.3.3 針刺防治48～72 h延遲性嘔吐Meta分析結果 所選文獻中，14項研究報告了針刺降低化療引起48～72 h延遲性嘔吐的發生率，合并后異質性檢驗結果顯示各項研究之間異質性較高（P<0.000 1，I2=68%），故采用隨機效應模型。分析結果表明，觀察組與對照組之間存在有顯著差異，針刺能降低化療引起的48～72 h的延遲性嘔吐的發生率（RR=0.80，95%CI為0.71～0.89，Z=3.86，P=

0.000 1）。見圖7。所選文獻中，14項研究報告了針刺治療化療引起48～72 h延遲性嘔吐的有效率，合并后異質性檢驗結果表明各項研究之間異質性較高（P=0.000 3，I2=63%），故采用隨機效應模型。分析結果表明，觀察組與對照組之間差異有統計學意義，針刺對化療引起的48～72 h的延遲性嘔吐療效較好（RR=1.09，95%CI為1.03，1.14，Z=3.30，P=0.001）。見圖8。

3 討論

3.1 CINV的病理機制 嘔吐是神經遞質作用于中樞嘔吐中樞造成的病理反應。急性CINV的發生機制研究的比較清楚。化療藥通過腸腔作用于腸道黏膜;或通過血液循環作用于腸嗜鉻細胞，釋放5-HT，與特異性受體結合，神經沖動從迷走神經傳入嘔吐中樞，使食管、膈肌、腹肌運動造成嘔吐[25]。延遲性CINV的機制尚不清楚。

3.2 CINV臨床常用藥物 現階段治療CINV的一線藥物為5-HT3受體阻滯劑，第一代藥物有昂丹司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊、阿扎司瓊等，第二代主要為帕洛諾司瓊。臨床研究表明，中度致吐性化療的患者使用帕洛諾司瓊和昂丹司瓊防治急性CINV完全緩解率分別為81.0%和68.6%，延遲性CINV完全緩解率分別為74.1%和55.1%[26]。聯合昂丹司瓊、地塞米松和NK-1受體阻滯劑——阿瑞匹坦聯合使用，治療急性CINV完全緩解率可以達到79.6%[27]，仍有30%左右的CINV不能得到有效控制。

3.3 CINV中醫病因病機 嘔吐是指胃失和降，氣逆于上，迫使胃內容物從口而出的病癥[28]。產生化療后嘔吐的中醫病機有3方面，一方面，化療藥物進入人體后對胃產生直接刺激，外邪犯胃，使胃氣逆亂升降失司;另一方面，化療藥物的一些不良反應會阻礙肝氣，令肝脾不和，使胃氣上逆;進一步發展會產生食滯胃脘、水飲內停等繼發的病理改變。

3.4 針刺治療CINV的機制 針刺主要通過3個途徑作用于胃腸道來治療CINV，首先，針刺能夠抑制血清胃泌素分泌，降低胃黏膜對化療藥物的敏感性[29]，針刺足三里可以抑制幽門的運動[30]，電針足三里、三陰交可以抑制胃酸[31];其次針刺可以通過促進阿片類物質的分泌[32]，抑制5-HT的傳遞來抑制嘔吐中樞[33];通過針刺還可以調節調節迷走神經節律[34]。

3.5 研究結果分析 使用針刺結合藥物治療比較于單純使用藥物治療可以明顯降低化療引起的嘔吐的發生率，在化療后72 h內均能達到較好的降低嘔吐事件發生的目的，針對化療引起的急性嘔吐和延遲性嘔吐，觀察組與對照組比較治療有效率更高。可以初步得出結論，在化療后72 h內均可明顯降低嘔吐事件發生的風險，針刺對延遲性嘔吐中Ⅰ度以上的嘔吐也有一定療效。

3.6 小結 國內的許多臨床試驗都表明針刺對于化療引起的嘔吐有較好的療效，但是一直缺乏高質量的文獻，本研究結果表明在西藥治療的基礎上加用針刺防治化療引起的嘔吐，可以明顯降低嘔吐事件發生的風險，對于化療引起的嘔吐有良好的治療效果。針刺不良反應相對較少，價格便宜，應當在化療引起的嘔吐的防治中積極推廣。但本研究也存在一定局限性，文獻質量較低，有6篇文獻未說明隨機方法，所有試驗均未雙盲，僅有少數文獻提到了病例脫落，樣本量較少，這些因素都會對評價結果產生影響。希望以后能夠產生更多多中心、大樣本，嚴格按照隨機對照原則進行試驗的研究，為說明針刺治療化療后嘔吐的優勢和特點提供更有力的臨床證據。

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（2020-03-11收稿 責任編輯：楊覺雄）