子宮體中腎管腺癌一例并文獻復習

張方圓，劉子瑋，陳玉瑩，賈妍

子宮體中腎管腺癌（mesonephric adenocarcinoma of the uterus corpus，UCMA）是一種起源于正常的中腎管殘留組織或其過度增生的婦科惡性腫瘤，常表現為陰道出血，腫瘤細胞包含嗜酸性細胞質，細胞結構呈管狀、導管狀、乳頭狀、網狀及實體結構等，免疫組織化學染色對其確診具有重要意義，其中GATA3是中腎管腺癌特異性標志物。分子學常表現為體系的KRAS、ARI1A 突變和1q 重復突變。UCMA 預后較差，不同分期治療方案不同，包括手術和輔助性治療，手術為全子宮及雙側附件切除術±盆腔淋巴結或腹主動脈旁淋巴結切除術，輔助性治療包括紫杉醇/卡鉑化療±放療。UCMA 診治尚未形成統一規范，現報告吉林大學第二醫院（我院）收治的1 例UCMA，并對相關文獻進行復習，以期提高對該病的認識，豐富臨床經驗，減少對該病的誤診和漏診。

1 病例報告

患者 女，71 歲，體質量指數（BMI）22.8 kg/m2，絕經20年，因絕經后不規則陰道出血1 個月，于2020 年8 月14 日收入院。1 個月前患者陰道出血，色鮮紅，以晚上為多，無血塊，無腹痛。患者于當地醫院就診，當地醫院予以斷血流片，6片/次，3 次/d，未見效。患者遂至當地醫院復查，盆腔磁共振成像（MRI）檢查示：子宮肌層內多發異常信號灶，考慮多發子宮肌瘤并部分變性可能性大，左側附件區囊性灶，囊腫？骶管囊腫。建議手術治療。患者遂至我院就診，婦科檢查：分泌物量少，色正常，宮頸光滑，萎縮，可于子宮前后壁觸及多個結節，活動性良好，壓痛陰性，雙附件區未觸及明顯異常。婦科彩色多普勒超聲示：宮腔線清，內膜約0.4 cm，宮腔回聲不均，前后壁均見低回聲結節。超聲診斷：子宮多發肌瘤，請結合臨床。腫瘤標志物：癌胚抗原（CEA）2.24 μg/L（參考范圍0～5 μg/L），糖類抗原125（CA125）15.10 U/mL（參考范圍0～35 U/mL），CA19-9 7.22 U/mL（參考范圍0～37 U/mL），β2-微球蛋白2.89 μg/L（參考范圍0.6～2.3 μg/L），絕經后卵巢癌風險預測指數（ROMA 指數）18.21%（參考范圍0～25.3%），鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）3.60 μg/L（參考范圍0～1.5 μg/L）。診斷為：子宮多發性平滑肌瘤。于全身麻醉下行腹腔鏡下全子宮及雙側附件切除術。術中剖視子宮，見子宮內膜粗糙，可見1個大小約1.0 cm 腫物，送檢快速病理：子宮內膜癌，浸潤肌壁深層。但考慮患者年齡較大，且合并高血壓，術中血壓不穩定，遂決定結束手術。術后常規病理（見圖1、2）：（子宮內膜）腺癌，中等分化，結合形態學特征及免疫組織化學染色結果支持UCMA，浸潤至子宮肌壁深層（外1/3 層），脈管內見有癌栓，宮頸管未見癌，雙側附件未見癌，子宮多發性平滑肌瘤，慢性宮頸炎。免疫組織化學染色結果：孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）均陰性，Ki67 陽性率40%，P53 陽性率5%（弱陽性），P16 部分陽性，小核特異組蛋白1（MLH1）、丹皮多糖2（PSM2）、MutS 同 源 蛋 白 6（MSH6）、MSH2 均 陽 性，BRAFV600E 突變特異性抗體（VE1）、D2-40 均陰性，CD31、GATA3 均陽性，甲狀腺轉錄因子1（TTF-1）部分陽性。患者術后行白蛋白紫杉醇/卡鉑化療3 個療程，隨訪4 個月，未見復發，目前仍在隨訪中。

圖1 子宮病理圖（HE×100）

圖2 腫瘤細胞GATA3彌漫陽性（EnVision×100）

2 討論

UCMA 是一種罕見的婦科惡性腫瘤，來源于正常的中腎管殘留組織或者殘留組織的過度增生。中腎管殘留組織主要位于卵巢旁、宮頸側壁及間質，很少見于子宮體及陰道[1]。因此，中腎管腺癌最常發生在宮頸，UCMA 罕見。其臨床表現常見異常陰道出血。絕經后婦女出現陰道出血，應主要考慮以下兩方面疾病：生殖道炎癥和生殖道腫瘤。生殖道炎癥包括老年性陰道炎、宮頸炎、宮頸息肉和子宮內膜炎等。生殖道腫瘤分為：①良性腫瘤，如子宮肌瘤和子宮內膜良性息肉等。②惡性腫瘤，如子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌和輸卵管癌。該患者婦科檢查見分泌物量少，色正常，生殖道炎癥可能性較小。本例患者宮頸表面光滑，入院后完善宮頸癌篩查，人乳頭瘤病毒（HPV）陰性，液基薄層細胞學檢查（TCT）提示無上皮內病變或惡性病變（NILM），暫不考慮宮頸癌。雙附件區未捫及明顯異常，附件疾病的可能性較小。該患者絕經后陰道出血，BMI 為22.8 kg/m2，考慮子宮內膜癌的可能性較大，但患者子宮內膜0.4 cm，內膜未顯著增厚，遂未行診斷性刮宮。且當地MRI 及我院彩色超聲均提示子宮多發肌瘤，因而入院診斷為“子宮多發肌瘤”。術中常規剖視子宮后見內膜粗糙且伴腫物，遂送檢快速病理，病理回報子宮內膜癌。結合本病例，總結經驗：①對于絕經后陰道出血的患者，建議嚴格從生殖道炎癥、腫瘤進行鑒別診斷；②絕經后女性子宮內膜較薄，即使內膜僅0.4 cm，若出現陰道出血，也應行診斷性刮宮或者宮腔鏡檢查。③術中切除子宮后，建議剖視子宮，若發現異常建議送檢快速病理。

由于UCMA 罕見，臨床表現無特異性，如同本例患者，該類患者常表現為陰道出血，診斷困難，常依賴于細胞學、活檢病理、免疫組織化學和分子學特征。①細胞學方面，腫瘤細胞的細胞核常呈泡狀和成角，并含有少量的、淡色到嗜酸性的細胞質。缺乏鞋釘細胞、鱗狀或黏液分化細胞[2]。②組織學方面，細胞結構為管狀、導管狀、乳頭狀、網狀及實體結構等，伴立方至柱狀上皮，管狀囊性結構常分泌嗜酸性成分[2]。③免疫組織化學染色常為配對盒基因8（PAX8）、GATA3 和CD10 陽性，ER、PR、P16 和野生型P53 陰性。本病例并未檢測CD10，且患者P53 弱陽性，P16部分陽性，可見UCMA 的免疫組織化學染色結果還需進一步研究。已有研究表明，GATA3 可被認為是中腎管腺癌特異性標志物。PAX8、CD10 陽性也是其特征[3]。常需要與子宮內膜樣癌、漿液性癌和透明細胞癌鑒別。中腎管腺癌的上皮為有限的假分層，內皮為立方形，而內膜樣癌及漿液性癌表現為明顯的假分層，并且幾乎所有的中腎管腺癌患者病理都存在腔內嗜酸性分泌物[1]。通過組織學上缺乏鞋釘細胞、伴明顯的細胞透明化、嗜酸性基質、GATA3 及PAX8陽性可與透明細胞癌鑒別[4-5]。④分子學常伴體系的KRAS、ARI1A 突變和1q 重復突變[6]。另外，Na 等[7]對12 個UCMA 病理標本進行二代測序，結果顯示16 個基因中42 個單核苷酸突變，大多數為KRAS（10/12）和ARID1A（9/12）突變。在16 個基因區域內可見拷貝數變異，包括57 個擴增和10 個缺失，最常見的是1q 重復突變（11/12）。

UCMA 國際婦產科聯盟（FIGO）分期Ⅲ～Ⅳ期的患者多于同分期宮頸中腎管腺癌，預后也較同分期的子宮內膜癌差。治療需全子宮及雙側附件切除術±盆腔淋巴結或腹主動脈旁淋巴結切除術，根據患者FIGO 分期及一般狀況決定是否進行輔助性治療。輔助性治療包括紫杉醇/卡鉑化療±放療。研究表明，36.4%（4/11）的患者在手術之后出現疾病進展，無進展生存期為4～10 個月，最易轉移至肺部，相關機制仍不清楚，但可能經血液轉移。與宮頸中腎管腺癌相比，UCMA 更易轉移至肺部[7]。另外，腫瘤體積大、腫瘤邊界不清、合并腫瘤細胞壞死、有絲分裂活躍、FIGO 分期晚和脈管浸潤等都與癌灶轉移的發生密切相關。并且在多元回歸分析中，FIGO 分期晚、有絲分裂活躍和脈管浸潤是疾病發展、轉移的獨立影響因素。用于預測子宮內膜癌轉移風險的病理學特征也可以用來評估UCMA 的預后[7]。另外，合并KRAS/NRAS 突變的患者，對KRAS/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的靶向抑制劑有效[8]。本例患者術后進行紫杉醇/卡鉑方案化療，效果良好。

綜上所述，UCMA 臨床特征不明顯，預后較差，未來需要更多的報道及相關研究，為患者提供更加規范的治療。