自發性卵巢過度刺激綜合征合并卵巢破裂一例并文獻復習

王欣欣，錢永紅

近年來隨著輔助生殖技術的廣泛應用和促排卵藥物的普遍使用，卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的發生率逐漸上升。OHSS 通常是輔助生殖技術助孕時誘導排卵的一種醫源性并發癥，缺乏外源性促性腺激素的自發性卵巢過度刺激綜合征（spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome，sOHSS）是一種極其罕見的情況，目前報道的病例雖不斷增多，但仍以個案報道為主。近幾年文獻報道sOHSS 可在自然妊娠、人工流產術后、異位妊娠、葡萄胎、多囊卵巢綜合征及甲狀腺功能減退等情況下發生，其以雙側卵巢增大、血管通透性增加和第三間隙積液等為主要特征。sOHSS 發生的具體機制尚不明確，多數學者認為其可能與卵泡刺激素受體（follicle stimulating hormone receptor，FSHR）基因突變有關。臨床醫生在工作中若不能做到及時診斷和治療，可能會導致嚴重的并發癥，甚至危及患者生命。本文對蘇州市立醫院（我院）婦科收治的1 例sOHSS 患者的臨床表現、并發癥及診治進行了綜合分析，結合相關文獻探討其發病機制、并發癥、鑒別診斷及治療，以期為sOHSS 的臨床診治提供依據。

1 病例報告

患者 女，32 歲，因停經13 周，下腹脹1 d，于2020 年5月13 日14∶00 收入我院。患者平素月經規律，經期5 d，月經周期27～30 d，量中，無痛經，末次月經為2020 年2 月12 日。患者此次系自然受孕，無藥物促排卵病史。2020 年5 月7 日外院B 超示：雙胎妊娠，單絨毛膜雙羊膜囊；兩側卵巢徑線增大（左側卵巢86 mm×64 mm×83 mm，右側卵巢90 mm×72 mm×73 mm）。因患者無腹脹、腹痛等不適，未予特殊處理。2020 年5 月13 日8∶00 左右患者無明顯誘因突發腹痛腹脹，無陰道出血、流液，伴胸悶不適，尿量減少，惡心嘔吐1 次。外院B 超示：雙頂徑（biparietal diameter，BPD）17/18 mm，胎心搏動均明顯，腹腔積液，最大深度46 mm，右側胸腔積液130 mm×73 mm，兩側卵巢增大呈多房囊性改變，左側卵巢120 mm×111 mm×95 mm，右側卵巢140 mm×137 mm×97 mm。遂轉至我院就診，急診擬“腹痛待查、腹腔積液、胸腔積液、雙胎妊娠”收治入院。入院查體：體溫37.0 ℃，脈搏80 次/min，呼吸18次/min，血壓112/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，心律齊，右下肺呼吸音稍低，未聞及明顯干濕啰音，腹軟，膨隆，下腹壓痛、反跳痛陽性，移動性濁音陽性，腹圍92 cm。入院后完善相關實驗室檢查，血常規示：血紅蛋白134 g/L，紅細胞壓積39.9%，白蛋白30.6 g/L。肝功能檢查示：天冬氨酸氨基轉移酶37 U/L，丙氨酸氨基轉移酶52 U/L。凝血功能檢查示：凝血酶原時間11.4 s，部分凝血活酶時間23.1 s，纖維蛋白原5.65 g/L。性激素檢查示：人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）＞260 000 IU/L，雌二醇（estradiol，E2）＞4 800 pg/mL，黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）4.34 IU/L，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）0.88 IU/L。甲狀腺功能檢查示：游離甲狀腺素13.34 pmol/L，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）0.006 5 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.81 pmol/L。腫瘤標志物檢查示：糖類抗原125（carbohydrate antigen，CA125）165.9 U/mL。入院診斷：sOHSS，腹腔積液，胸腔積液，雙胎妊娠。入院后予補充白蛋白（20 g，3 次/d，靜脈滴注）、補液擴容等對癥治療。2020 年5 月13 日16∶00 患者腹脹腹痛突然加劇，心率進行性增加，最快達140 次/min，血壓118/68 mmHg，指端血氧飽和度一度降至90%，精神差，嘔吐數次，嘔吐物為胃內容物，腹部膨隆明顯，移動性濁音陽性，全腹壓痛、反跳痛陽性，腹部拒按。行急診B 超示：妊娠子宮，宮腔內見兩胎兒影像，胎心搏動均見，左側卵巢約135 mm×85 mm，內見53 mm×38 mm 無回聲，右側卵巢約137 mm×86 mm，內見48 mm×37 mm 無回聲；肝腎間隙見45 mm 無回聲，脾腎間隙見46 mm 無回聲，右側胸腔見72 mm 無回聲，見圖1～3。立即行腹腔穿刺置腹腔引流管，引出大量血性液體，結合患者血紅蛋白由134 g/L 降至77 g/L，考慮卵巢破裂出血可能，立即予輸血、吸氧和補液擴容等搶救措施，后患者生命體征恢復平穩，腹腔引流共計2 550 mL（血性），胸腔穿刺引流胸水550 mL（淡血性）。胸水、腹水常規及涂片未見惡性腫瘤細胞，結核分枝桿菌陰性。考慮妊娠狀態下激素水平偏高導致OHSS 持續進展，卵巢破裂出血等并發癥無法快速糾正，同時卵巢組織疏松脆弱，急診手術有切除部分或全部卵巢風險，與患者及家屬充分溝通后，患者選擇在繼續保守對癥支持治療下，予米非司酮聯合米索前列醇藥物流產終止妊娠。2020 年5 月17 日21∶00 患者終止妊娠，2 d 后腹痛、腹脹明顯好轉，尿量增多，腹腔引流明顯減少，生命體征平穩，白蛋白逐漸減量（10 g，2 次/d，靜脈滴注），2020年5 月21 日停用白蛋白。2020 年5 月27 日復查血紅蛋白91 g/L，E2＞4 800 pg/mL，hCG 1 577 IU/L。2020 年6 月1 日復查B 超示：子宮74 mm×52 mm×71 mm，前位；左側卵巢129 mm×85 mm×141 mm，內見多個大小不等的無回聲區，右側卵巢137 mm×78 mm×131 mm，內見多個大小不等的無回聲區，宮腔內見厚5 mm 稍增強回聲區，彩色多普勒血流顯像（color Doppler flow imaging，CDFI）示其內未探及明顯彩色血流信號；右側胸腔見深約57 mm 無回聲區。患者腹痛腹脹及胸悶不適癥狀逐漸消失，2020 年6 月4 日予以出院，出院診斷：sOHSS；胸腔積液。出院后電話隨訪，患者1 個月后胸水消失，4 個月后卵巢恢復正常大小。

圖1 左側卵巢多房囊腫

圖2 右側卵巢多房囊腫

圖3 右側胸腔積液

2 討論

sOHSS 是指自然受孕后并發OHSS，不同于常規的醫源性OHSS，sOHSS 并沒有使用促排卵藥物，具體病因仍不明確，發病率很低，多發生在自然妊娠的第8～14 周[1]。自從1989 年首次報道了單胎自然妊娠合并甲狀腺功能減退患者發生sOHSS 的1 例病例，sOHSS 逐漸引起學者們的關注。輕中度sOHSS 可自愈，但重度sOHSS 需及時發現和治療，否則可能會導致嚴重并發癥，甚至危及患者生命。

2.1 sOHSS 的發病機制sOHSS 的明確發病機制尚待進一步研究，結合文獻報道，考慮可能與以下4種因素有關。①FSHR 基因突變：目前已有很多研究發現sOHSS 患者的FSHR 存在基因突變位點[2-3]。激活態FSHR 的基因突變，導致卵巢對FSHR 的高反應性，FSHR 甚至可以與有類似FSH 結構的激素發生交叉反應，例如hCG 或TSH[4-5]。目前已經發現了5種不同的激活態FSHR 基因突變（Asp567Asn、Asp567Gly、Thr449Ile、Thr449Ala 和Ile545Thr），還發現了第1 個胚系突變（c.383C＞A，p.Ser128Tyr）。突變的FSHR 對FSH、TSH 以及hCG 的親和力異常增高，這不僅增強了FSH、TSH 及hCG 等激素的生理作用，而且也激發了它們對卵巢病理性的過度刺激。卵巢被過度刺激后釋放出大量的血管活性物質，包括血管內皮生長因子和多種促炎細胞因子，這些細胞因子相互作用產生了sOHSS 的主要病理生理學特征——毛細血管通透性增加、血管內液體漏出和第三間隙液體聚積和血管內脫水[6]。②高水平的hCG最常見于葡萄胎和多胎妊娠[7]。葡萄胎和多胎妊娠的sOHSS 患者體內血hCG 水平的升高導致血管活性物質中的血管內皮生長因子的分泌增多，從而激發和加重了sOHSS 的臨床癥狀，因此，sOHSS 可能與妊娠期hCG 水平升高和血管內皮生長因子增加有關[8]。③與甲狀腺功能減退有關。TSH 和FSHR 都屬于糖蛋白類家族，正常水平的TSH 能以極小的生物學活性與FSHR 結合，當甲狀腺功能減退時，高水平的TSH 與FSHR 相互作用刺激卵巢，影響卵泡的形成和雌激素的分泌，從而引發sOHSS[9]。有研究表明，通過補充甲狀腺素可緩解sOHSS 的癥狀[10]。④其他高危因素，如多囊卵巢綜合征。sOHSS 的發生與卵巢對促性腺激素的高反應性有關，多囊卵巢綜合征患者對促性腺激素的刺激異常敏感，從而導致sOHSS的一系列表現，并具有復發性和家族性[11]。sOHSS 還可能與分泌FSH 或LH 的促性腺激素腺瘤有關[12]。

本例患者系雙胎妊娠，無藥物促排卵史，無多囊卵巢綜合征病史，無甲狀腺功能減退及促性腺激素腺瘤，考慮其發病與高水平的hCG 有關，但該患者未行FSHR 基因檢測，尚不能排除其同時存在FSHR基因突變。

2.2 sOHSS 的臨床表現主要為雙側卵巢增大，腹水、胸水和（或）心包積液、少尿、腹痛、腹脹、水電解質失衡、血液濃縮和血栓形成傾向，可造成心、肝、腎功能損害，重度患者可以出現深靜脈血栓或動脈血栓栓塞，嚴重者可危及生命[13]。腹水引起的癥狀往往是入院的最常見原因，腹痛是腹水的發展，腹腔內富含蛋白質的液體會導致腹腔內壓增高，從而出現腹痛。

參考Golan 標準系統將OHSS 進行分類，根據患者的臨床表現、B 超和實驗室檢查等分為3 度和5級。輕度：l 級為腹脹等腹部不適，2 級為l 級加惡心、嘔吐、可伴有腹瀉，卵巢增大為5～12 cm。中度：3 級為輕度OHSS 合并超聲提示確實存在腹水。重度：4級為中度OHSS 合并臨床腹水證據伴或不伴有胸水或呼吸困難，5 級為全身血容量改變，血液濃縮導致血黏度升高，凝血指標異常，腎小球灌注減少伴腎功能減低。

2.3 sOHSS 的并發癥①卵巢蒂扭轉是sOHSS 的主要并發癥，發生率為2%～20%，右側扭轉比左側更常見，一旦發現卵巢蒂扭轉，必須盡快評估缺血程度和壞疽是否存在，以決定是否需要進行患側附件切除。②血栓形成：常以頸內靜脈和鎖骨下靜脈血栓多見，有時甚至為雙側，而且頸內靜脈血栓的發生率常高于鎖骨下靜脈。考慮與低血容量所致的血液高黏滯度及局部卵巢激素所致的凝血過程被激活有關。故sOHSS 患者若出現頸部腫大需立即行頸部及上肢末端的彩色超聲檢查以明確診斷。③卵巢囊腫破裂出血：查體發現患者下腹壓痛、反跳痛強陽性，伴肌緊張，甚至出現休克體征，伴隨紅細胞計數、血紅蛋白等實驗室指標明顯下降，若保守治療失敗，患者生命體征不平穩，必要時需行腹腔鏡手術切除卵巢止血以挽救患者生命。

2.4 sOHSS 的鑒別診斷①卵巢惡性腫瘤：雖然二者的臨床表現均為短期內卵巢增大，伴或不伴有腹水，但需考慮患者是否有停經史，結合腹水常規、腹水涂片及盆腔B 超、磁共振成像（MRI）等影像學檢查進行全面分析[14]。在一線臨床上主要依據卵巢在超聲下呈現的不同形態特點來判斷，sOHSS 患者的卵巢多為雙側多房性增大，囊壁較薄，囊內呈液性而非實性結構，而卵巢惡性腫瘤好發于一側卵巢，常表現為囊實混合性，甚至有血流信號。由于妊娠狀態、腹膜刺激以及血管內炎性反應等因素共同作用可使血CA125 升高，所以CA125 在妊娠狀態下對卵巢惡性腫瘤的預測價值不大[15]。CA125 與血清性激素升高之間的關系也可作為參考，當只有CA125 升高而血清性激素水平正常時，仍應首先考慮卵巢惡性腫瘤的可能；當CA125 和激素水平同時升高，應考慮sOHSS 的可能。sOHSS 在臨床上易被誤診為卵巢惡性腫瘤而行開腹或腹腔鏡探查術，甚至切除患側卵巢，對患者造成不必要的創傷。②多囊卵巢綜合征：該疾病患者多表現為雄激素水平升高，超聲檢查發現一側或雙側卵巢存在12 個或以上直徑約2～9 mm的竇卵泡，不向卵巢表面突起，不伴有胸腹水等癥狀。③卵巢良性囊腫：B 超示卵巢囊腫多呈單發，囊壁光滑且薄，囊液密度均勻，多無胸水、腹水等癥狀。

2.5 sOHSS 的治療sOHSS 一般不適宜手術，多采用OHSS 治療的一般處理方法，動態嚴密觀察患者病情變化。應盡量避免對sOHSS 的誤診而采取不必要的手術治療，減少對患者的損傷和醫源性流產的發生。當高度懷疑發生卵巢囊腫破裂出血或卵巢蒂扭轉等危急情況時，可考慮急診手術，否則應以對癥支持治療為主：補液擴容增加循環血量及膠體滲透壓，滴注白蛋白，糾正低蛋白血癥，改善血液濃縮，維持正常的尿量，同時糾正電解質紊亂、預防血栓形成等。若患者出現持續少尿或呼吸困難則需要行腹腔穿刺或胸腔穿刺引流腹水、胸水來緩解癥狀。同時需要每天記錄腹圍、體質量和24 h 液體出入量，監測血清電解質、肝腎功能、凝血功能、血常規和尿常規等實驗室指標。

總之，sOHSS 是一個由多方面因素作用的復雜過程，其發病機制尚待研究，希望日后能實現該疾病的早期診斷和有效治療。一線臨床醫生需提高對sOHSS 這種臨床罕見病例的認識，尤其注意其與卵巢惡性腫瘤的區別，做到早期診斷、早期對癥綜合治療，延緩sOHSS 的病程進展，以期獲得良好的治療效果，避免不良結局的發生。