彌漫性大B細胞淋巴瘤的預后及治療進展

范國英 李麗梅 金阿榮

【摘要】彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），具有高度的異質性與侵襲性。雖然R-CHOP 方案已成為臨床治療DLBCL的一線免疫化療方案，但只能治愈約70%的患者，仍有部分患者耐藥或復發，預后較差。了解其預后因素，可以更好地進行危險分層、改善患者的預后以及提高患者的生活質量。本文就影響DLBCL的預后因素及治療進行綜述。

【關鍵詞】DLBCL;預后;治療

基金項目：內蒙古自治區自然科學基金項目：2019MS08080及2019MS08004

DLBCL是腫瘤性大B淋巴細胞呈彌漫性生長，彌漫性結節結構破壞或大B淋巴樣細胞浸潤的惡性腫瘤，具有高度的異質性與侵襲性，R-CHOP方案僅能治愈約70%的患者，仍有部分患者耐藥或復發，預后較差。了解疾病的預后因素及治療方法對于患者的預后至關重要。下文主要探討了DLBCL的預后因素及治療。

一、診斷

1.1活檢組織病理學和免疫組化分析可以明確診斷DLBCL。需要針對CD20、CD5、BCL2、BCL 6、Ki-67 及 MYC 進行檢測。對懷疑有病變的淋巴結或結外病灶實施切除或切除活檢（或內鏡下活檢）是明確診斷的最佳途徑。

1.2根據不同的基因表達譜，WHO將DLBCL分為生發中心B細胞樣（GCB）、活化 B 細胞樣（ABC）和第三型 DLBCL（Type 3 DLBCL）。當前最常用的HANS分型，通過檢測生發中心B細胞標志（CD10、BCL6）和非生發中心的 B 細胞標志（IRF4、MUM1）可將 DLBCL分為 GCB 型和 non-GCB 型，目前認為后者的臨床預后較差。

二、分期及預后

2.1 ?Ann Arbor是當前最常用的分期系統。

2.2 ?國際預后指數（IPI）

IPI是公認的DLBCL預后判斷指標，在臨床實踐中常規使用。根據年齡、分期、血清乳酸脫氫酶（LDH）水平、體能狀態和結外侵犯數量，將患者分為低危、低/中危、中/高危及高危4個危險度組，但隨著利妥昔單抗加入一線化療方案以來，患者的生存結果發生了顯著變化，IPI并不能很好地將不同預后的DLBCL患者區分開來。此外，IPI評分可能不足以預測某些患者的病程。為了解決這些問題，提出了兩種變體的IPI：經年齡校正的國際預后指數（aa-IPI）、改良國際預后指數（NCCN-IPI），增量的分數增加年齡和LDH水平值，包括特定的高風險淋巴結外侵犯部位。研究表明應用CHOP方案化療的患者，aa-IPI預后分層效果優于IPI及 NCCN-IPI;而應用R-CHOP方案化療的DLBCL 患者，NCCN-IPI具有更好的分層效果。

2.3 ?淋巴細胞/單核細胞比率（LMR）

診斷DLBCL時血清中LMR的高低可以反映免疫微環境，并可以作為R-CHOP標準化療免疫治療反應的預測因子，獨立于IPI評分。一項研究發現，低 LMR 組患者的生存率明顯低于高 LMR 組患者。外周血 LMR 值與DLBCL 患者的預后呈正相關。有關報道表明LMR 在霍奇金淋巴瘤及濾泡淋巴瘤患者中，可以作為預測預后的重要因素。

2.4 ?尿酸

尿酸是嘌呤代謝的最終產物。在癌癥中，高尿酸水平是由高細胞周轉率和/或腫瘤溶解綜合征引起的，這表明腫瘤細胞中含有嘌呤的核酸在細胞內代謝迅速。尤其是在侵襲性血液系統惡性腫瘤中，細胞在預處理階段和化療初期中的高周轉率是該病的特點。多項研究表明，實體癌或血液系統惡性腫瘤患者的血液中尿酸水平往往很高，尿酸水平與整體癌癥風險之間存在正相關。不但增加了癌癥發病率和死亡率，而且與幾種實體癌癥，包括胰腺癌、食道癌和結腸癌的不良預后相關。化療后的DLBCL患者的尿酸水平明顯下降，可作為預后評估指標之一。

2.5 ?25-羥基維生素D

低水平的25（OH）D與DLBCL的不良預后相關。研究認為維生素D缺乏削弱了利妥昔單抗介導的細胞毒性，在體外補充維生素D會在B細胞淋巴瘤細胞中產生更大的利妥昔單抗介導的抗體依賴性細胞毒性。在一項前瞻性研究中，分析了983例新診斷的NHL患者的維生素D水平，發現其不足（<25 ng/mL）與DLBCL患者的不良的無事件生存期（EFS）和OS相關。另一項研究評估了血清維生素D水平正常化對接受R-CHOP治療的侵襲性淋巴瘤患者的影響。在納入分析的155名患者中，128名患者被診斷為DLBCL，三分之二的患者發現其缺乏（<20 ng/mL），與較差的EFS獨立相關。與持續缺乏維生素D或維生素D不足的患者相比，每周服用25000IU的膽鈣醇后，其正常化可以改善EFS，表明補充維生素D在接受R-CHOP治療的患者中的重要性。

2.6 ?血清白蛋白

血清白蛋白與腫瘤炎癥反應有關，血液系統的多種惡性腫瘤的預后與此相關。研究發現，白蛋白水平與接受標準化療方案的DLBCL患者的預后獨立相關，把其納入 IPI模型中或許更好地評估患者的預后。白蛋白水平升高的雙表達淋巴瘤患者可能需要更積極的干預。

2.7 ?MYC和BCL2和/或BCL6的重排

雙打擊淋巴瘤（DHL）為MYC和BCL2或BCL6重排同時發生，三打擊淋巴瘤（THL）則為三個基因重排同時發生。WHO分類中被單獨列為“高級別B細胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6重排”，預后不良，目前尚無有效的治療措施。Ennishi等人對具有BCL2重排的雙打擊和三打擊的高級別B細胞淋巴瘤（HGBL-DH/TH-BCL2）進行了基于基因表達的RNAseq分析，該方法學確定了具有不同生物學和臨床特征的GCB亞群。在這項研究中，27%的GCB型根據104個基因的雙重攻擊信號（DHITsig）表現出HGBL-DH/TH-BCL2基因表達譜。只有一半的GCB亞組中出現了MYC和BCL2重排。根據進展時間、疾病特異性生存率和操作系統，免疫球蛋白重鏈抗體陽性與GCB型DLBCL的不良預后有關。值得注意的是，免疫球蛋白重鏈抗體陰性的GCB亞組的5年疾病特異性存活率為90%，這表明R-CHOP足以治療進行過免疫球蛋白重鏈抗體分層后的患者。

2.8 ?雙表達淋巴瘤（DEL）

研究表明，BCL2和MYC的IHC染色陽性是預后較差的強烈預測因子，與COO分類或IPI評分無關。DEL是BCL2和MYC同時高表達的DLBCL，研究表明其更具侵襲性，死亡風險高達其低表達的DLBCL的9倍。

2.9 ?P53蛋白

一項評估高表達的P53蛋白與DLBCL預后的研究表明，P53高表達與DEL患者的不良預后密切相關。關于P53及BCL2蛋白表達在DEL的危險分層及預后的研究表明，P53單獨和BCL2單獨或兩者高表達的OS和PFS均顯著縮短，二者聯合高表達的患者預后最差。由此可見，P53蛋白對于預測DLBCL的預后及危險分層中具有十分重要的意義和價值。

此外，還有很多新的影響預后的因素如：EZH2、MEF2B、FOXP3及CD11c等，仍需要進一步探索。

三、治療

3.1 治療前要進行詳盡的評估。

3.2 一線治療方案選擇：R-CHOP（利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）方案是目前治療DLBCL的一線方案，明顯提高了患者的長期存活率，僅能治愈約 70%的患者，復發或難治患者預后差。ABC型DLBCL在接受標準化療方案治療時預后很差，與異常激活BCR，TLR信號通路的基因改變與NF-kB的結構性激活有關。然而，到目前為止，在標準方案中增加一種新的靶向藥物（R-CHOP-X）沒有顯示出比R-CHOP更優越的效果。

3.3 CNS預防治療：提示有復發風險的患者應盡早地進行預防。腎臟、腎上腺、心包、眼眶、骨髓、子宮（但不是卵巢）、乳腺、竇道、硬膜外、骨和睪丸受累被認為是DLBCL患者CNS復發的顯著的風險。長期以來，特別是睪丸受累一直被認為與CNS復發的高風險是唯一相關的。高級別B細胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排、睪丸淋巴瘤以及CNS-IPI高危HIV感染的患者進行CNS預防。鞘內注射甲氨蝶吟+阿糖胞苷或HD-MTX可以預防;若患者同時存在CNS實質受累，應考慮將HD-MTX加入治療方案。

3.4 放療：化療前大腫塊（> 7.5cm）或結外器官受侵、化療后未達完全緩解是放療的適應證。

3.5 復發、難治患者的治療選擇：復發難治患者，一般選擇與CHOP無交叉耐藥的大劑量藥物化療或實行個體化方案。近年來，隨著一些新藥的問世，如西達本胺、澤布替尼等新藥聯合顯示出了較好的初步療效。若患者有移植條件且達緩解，則于化療后行自體造血干細胞移植（ASCT）;如患者不具備移植條件或治療后仍提示疾病進展，則進入臨床試驗或行最佳支持治療。B細胞淋巴瘤的免疫治療有了革命性的發展。嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）在細胞治療中至關重要。目前，已開發出抗CD19導向的CAR-T細胞產品，已被FDA和EMA批準用于復發難治DLBCL患者的治療。細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性是CAR-T治療中發生頻率最高的危及生命的毒副反應。抗白細胞介素-6受體單抗托珠單抗對于控制CRS有效，對CAR-T治療療效沒有影響。糖皮質激素也是CRS重要的輔助治療，可以和托珠單抗協同使用，并用于CRS伴神經毒性的管理。

四、總結

簡而言之，DLBCL的臨床和遺傳異質性給準確的預后預測帶來了巨大的挑戰。準確識別其預后因素，探究各個因素之間的關聯以及發現新的預后因素，對于患者的危險分層、治療/預防策略的選擇以及預后有著至關重要的意義。此外，難治或復發的DLBCL患者的治療充滿了挑戰。在精準醫療時代，探索新的分子機制的相關靶點是當下研究的難點及重點，可進一步為患者設計新的治療方案，從而進一步改善患者的預后。

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Δ通訊作者：金阿榮 E-mail：jxf-003@163.com