熊去氧膽酸聯合思美泰用于妊娠期肝內膽汁淤積癥患者中對血清sICAM-1及CGRIA的影響分析

王曉曉（河南省汝州市第一人民醫院,河南 汝州 467500）

妊娠期肝內膽汁淤積癥( intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期間發病率比較高的肝病，妊娠中晚期是該病高發時間段，患者患病后血清中的膽汁酸濃度會出現異常，并可伴有肝功能異常、皮膚瘙癢等癥狀表現，在產后患者癥狀會消失或緩解。該病是引起不良妊娠預后的危險因素，已有研究表明，該病和醫源性、自發性早產、羊水胎糞感染有關，有可能增加新生兒的患病幾率[1]。可溶性細胞間黏附因子-1(sICAM-1)是一種糖蛋白，在血管內皮的免疫應答以及活化進程中都有著重要參與，在妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清中其含量會出現明顯升高，而血清甘膽酸放射免疫分析法(CG RIA)則是早期對妊娠期肝內膽汁淤積癥進行診斷的重要指標，對患者病情評估具有積極意義。此次研究就以ICP患者為例，探析熊去氧膽酸聯合思美泰的應用效果及對上述指標的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2019年1月-2020年12月110例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者為對象，隨機數字表法設為觀察組和對照組，每組55例。對照組年齡區間21-37歲，平均年齡區間在（26.21±4.15）歲，孕周27-37周，平均孕周（30.45±2.55）周；觀察組年齡區間21-36歲，平均年齡區間在（26.46±4.76）歲，孕周27-38周，平均孕周（30.48±2.52）周。兩組研究對象臨床資料對比，無顯著差異具有對比意義（P＞0.05）。

納入標準：①確診為ICP；②臨床資料完整；③有皮膚瘙癢；④簽訂知情同意書。排除標準：①有局部系統疾病（心、腦、腎、肺、內分泌）或其他全身疾病；②有病毒性肝炎、脂肪肝等肝膽系統疾病；③入組前接受ICP治療。

1.2 方法 對照組用熊去氧膽酸治療，采取口服方法，使用劑量為15mg/（kg·d），每天分三次服用。觀察組聯合應用熊去氧膽酸和思美泰治療，熊去氧膽酸使用方法和對照組一致。思美泰采取靜脈滴注方法，將100mg的劑量加入到250mL濃度為50g/L的葡萄糖溶液中，每天進行一次的滴注。所有患者都在治療2周后對比各項指標效果，治療期間每天都實施胎心監測，并對肝功能進行觀察[2]。

1.3 觀察指標 ①于治療前和治療后在患者空腹狀態下抽取10mL的外周靜脈血液，利用賽默飛世爾科技(中國)有限公司生產的賽默飛離心機（型號ST40）對血液進行離心，在每分鐘3000r的速度下持續10分鐘離心，獲取患者上層血清，并在-70℃環境下進行保存。再利用德國貝克曼公司生產的貝克曼AU480型全自動生化分析儀來對患者的肝功能指標水平進行檢測，主要包括TBA、ALT、AST。②利用ELISA法對患者的血清sICAM-1水平進行檢測，并實施CG RIA測定，兩種測定的試劑盒分別由上海酶聯生物耗材有限公司和上海免疫分析技術研究所提供。③利用Ribaha評分量表對患者瘙癢程度進行評估，分值范圍為0-4分。其中4分表示患者有持續性瘙癢，0分表示患者無瘙癢，患者得分和皮膚瘙癢程度為正相關[3]。④記錄出現不良妊娠結局的患者，以產后出血、早產、胎兒窘迫以及羊水胎糞感染為研究分析指標。

1.4 統計學意義 數據用SPSS25.0軟件統計分析，計量資料用（±s）表示，t檢驗，計數資料用（n，%）表示，χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能指標對比 治療前兩組TBA、ALT、AST等肝功能指標對比未出現顯著差異（P＞0.05），治療后觀察組各個指標低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組TBA、ALT、AST指標水平比較（±s）

表1 兩組TBA、ALT、AST指標水平比較（±s）

組別（n＝55）TBA(μmol/L) ALT（U/L） AST（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51.44±14.66 22.64±7.43 224.38±34.47 135.33±14.21 165.77±32.75 90.75±19.33觀察組 52.69±13.18 13.66±4.78 225.89±37.91 74.48±13.36 167.24±31.99 76.55±14.82 t 0.470 7.538 0.219 23.137 0.238 4.324 P 0.639 0.000 0.827 0.000 0.812 0.000

2.2 血清sICAM-1、CGRIA對比 治療前兩組血清sICAM-1、CGRIA對比未出現顯著差異（P＞0.05），治療后觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清sICAM-1、CGRIA比較（±s）

表2 兩組血清sICAM-1、CGRIA比較（±s）

組別（n＝55）sICAM-1（pg/L）CGRIA（μg/dl）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 345.69±47.32 312.03±33.64 28.98±12.12 4.26±2.14觀察組 351.82±47.55 298.10±31.44 29.02±11.44 3.00±1.28 t 0.678 2.244 0.018 3.747 P 0.499 0.027 0.986 0.000

2.3 Ribaha評分對比 治療前兩組Ribaha評分：（3.12±0.55）vs（3.08±0.62），組間比較未出現顯著差異（P＞0.05），治療后觀察組評分（0.50±0.22）低于對照組的（1.13±0.17），差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 不良妊娠結局對比 觀察組發生不良妊娠結局更少，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良妊娠結局比較[n(%)]

3 討論

ICP是妊娠期特有且發病率比較高的疾病，當前臨床關于該病病因尚未完全明確，大都認為和環境、遺傳因素有關，皮膚瘙癢、轉氨酶升高、TBA升高是該疾病典型表現，在分娩結束后該癥狀能夠消失，但也有可能在之后妊娠中復發，患者妊娠期間的疾病嚴重程度與胎兒的預后情況有著重要關聯[4]。

熊去氧膽酸是膽汁酸，其具有親水性的特點，主要來自鵝脫氧膽酸代謝，對小腸中內源性膽汁酸的吸收能夠產生競爭性抑制的效果，促使機體血清膽酸濃度降低，為其他膽酸的排除創造條件，在對肝細胞做出有效保護的同時，還能夠對免疫功能發揮出一些調節作用。該藥物對患者肝功能改善效果顯著，在肝病治療中有著廣泛應用[5]。對ICP也具有可觀療效，但只運用該藥物不能對患者皮膚瘙癢癥狀做出明顯改善，對圍產期不良結局的改善效果也比較有限。

思美泰即腺苷蛋氨酸，當前ICP治療重要藥物，該藥物能夠讓患者機體腺苷蛋氨酸的水平得到明顯提升，有利于肝細胞膜上的磷脂甲基化，肝內膽汁的輸送效率和肝細胞中的谷胱甘肽合成隨之提升，對患者體內的膽汁酸水平做出有效控制，避免膽汁淤積。有關于該藥物的安全性研究表明，該藥物在發揮出穩定療效的同時，不會對胎兒生長發育造成嚴重影響[6]。

TBA、ALT、AST是臨床評估肝功能的重要指標項目，當患者機體出現肝功能異常時，上述指標都會出現比較明顯的異常。妊娠期肝內膽汁淤積癥患者上述指標都會出現明顯增高，其中TBA水平的升高已被眾多研究證實和不良妊娠結局有重要關聯。當前隨著產婦圍產期健康意識的提升，針對妊娠期肝內膽汁淤積癥越來越多學者重視早期診斷、發現、治療[7]。sICAM-1是一種免疫球蛋白，其產生與受損的肝細胞、白細胞、免疫反應、血管內皮活化有關，是該疾病臨床診斷重要指標。CGRIA則屬于結合型膽酸，一般來講膽酸在外周血脈中的含量都比較有限，而ICP患者由于無法做到正常的排泄膽汁，因此外周循環中會有著大量的膽酸積累，導致CGRIA的含量明顯提升，并引起患者皮膚瘙癢的出現。相較于ALT肝功能指標，往往CGRIA的異常要更早出現，因此其能夠對ICP病情做出準確評估，評估嚴重程度，為患者治療提供科學依據[8]。

此次研究對兩組ICP患者分別采用不同治療方案，研究顯示治療后所有患者的TBA、ALT、AST、sICAM-1、CGRIA指標水平都得到了不同程度的下降，而觀察組相較于對照組則明顯更低（P＜0.05）。在皮膚瘙癢程度的改善上，治療后兩組Ribaha評分都出現下降，且觀察組下降程度更明顯（P＜0.05）。提示這兩種藥物的聯合應用治療效果更優，患者瘙癢表現明顯緩解，肝功能得到有效恢復。分析原因是因為熊去氧膽酸能夠對肝膽汁酸轉運蛋白進行修飾，從而增加機體膽汁酸的排泄量，維持血清中膽酸濃度的正常，從而有效改善肝功能，膽汁的分泌得到了明顯抑制[9]。此外該治療方案還可以對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者的內皮細胞活化過程和免疫活動產生直接影響。并且與肝膽細胞中的細胞膜磷脂產生一種甲基化反應，細胞膜的流動性得到明顯提升，更有利于機體肝膽汁的排泄[10]。聯合用藥對膽汁酸分泌抑制效果更加明顯，從不同角度改善患者肝功能，更好的完成ICP治療。

綜上所述，針對ICP患者，在臨床治療中應用熊去氧膽酸與思美泰這一聯合用藥方案，能夠對患者肝功能做出明顯改善，緩解患者皮膚瘙癢程度，對不良妊娠結局有著明顯的預防價值，具有推廣優勢。