基于增強CT影像組學模型預測胰十二指腸切除術后胰瘺

胡曉坤，葛亞瓊，韋 煒

(1.皖南醫學院影像醫學與核醫學系，安徽 蕪湖 241000；2.GE醫療，上海 210000；3.中國科學技術大學附屬第一醫院影像科，安徽 合肥 230000)

胰十二指腸切除術(pancreatoduodenectomy，PD)是用于治療壺腹周圍和胰腺惡性腫瘤或良性占位性病變的手術方式，術后并發癥發生率30%～60%，主要包括胰瘺、膽瘺、腹腔膿腫、出血、胃排空延遲及傷口感染和裂開等[1]。胰瘺(postoperative pancreatic fistula，POPF)為PD術后風險最大的并發癥之一，發生率為10%～30%，嚴重時可致患者死亡[2]。目前臨床主要通過術前實驗室檢查及術中出血量、主胰管直徑等相關臨床指標預測PD術后POPF，但效果欠佳，且部分指標存在主觀性。本研究評估基于術前腹部增強CT的影像組學模型預測PD術后POPF的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年4月—2020年7月252例因壺腹周圍或胰腺占位而于中國科學技術大學附屬第一醫院接受PD患者，男137例，女115例，年齡13～83歲，平均(59.5±11.6)歲。納入標準：①接受由同一專家團隊施行的標準術式PD及統一標準術后護理和康復治療，手術基本流程一致，術后留置腹腔引流管；②術前15天內接受腹部平掃及增強CT檢查；③臨床資料完整。排除標準：①CT檢查前接受放射或化學治療；②術后并發其他與POPF無明顯相關疾病并影響預后。術后第3天或其后可測量的腹腔引流液中的淀粉酶水平>正常血清淀粉酶標準(125 IU/L)3倍以上、并伴隨相應臨床癥狀時，診斷為POPF[3]。按7∶3比例將所有患者分為訓練集(n=177)和測試集(n=75)。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery CT 750多排螺旋CT儀行腹部掃描，范圍自膈頂至髂棘水平，管電壓120 kVp，管電流240～300 mA，層厚5 mm，重建層厚1.25 mm，層間距5 mm，螺距1.375∶1。先行CT平掃，隨后以3.0 ml/s流率經肘靜脈團注非離子型對比劑碘海醇(300 mgI/ml)1.5 ml/kg體質量，采集動脈期(30 s)、門靜脈期(70 s)和延遲期(180～300 s)圖像。

1.3 圖像分析與處理

1.3.1 特征提取 由2名具有15年以上腹部影像學診斷經驗的副主任醫師采用ITK-SNAP軟件(www.itksnap.org)分別于增強門靜脈期CT圖像中勾畫胰腺實質三維感興趣容積(volume of interest, VOI)，使之盡量涵蓋正常胰腺組織并避開病灶及十二指腸(圖1)，結果不一致時經協商決定。以A.K軟件(GE Healthcare, AnalysisKit，Version：3.2.0.R)提取特征，采用組內相關系數(intraclass correlation efficient, ICC)評價2名醫師提取紋理特征的一致性，將ICC≥0.8的特征用于進一步分析。

圖1 于增強門靜脈期CT圖像中勾畫胰腺VOI(紅色區域)示意圖 A.PD術后POPF(-)患者；B.PD術后POPF(+)患者

1.3.2 特征篩選 于訓練集中應用最大相關最小冗余(maximum correlation and minimum redundancy，mRMR)以減少冗余特征，并進一步采用最小絕對收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回歸進行數據降維；采用十折交叉驗證選擇最優超參數λ，以篩選系數不為0者作為最優影像組學特征，用于建立影像組學標簽；計算患者層面影像組學評分(radscore)。以驗證集數據對所獲模型進行驗證。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料，采用t檢驗比較。對計數資料行χ2檢驗。采用R 3.5.1軟件，以Logistic邏輯回歸分析構建影像組學模型，預測PD后患者是否發生POPF。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評價影像組學模型的預測效能，計算相應曲線下面積(area under the curve，AUC)，并以DeLong檢驗比較影像組學模型預測訓練集與驗證集數據AUC的差異。以Wilconxon檢驗分別比較訓練集及驗證集中POPF(-)與POPF(+)患者radscore的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

表2 驗證集PD后POPF(-)與POPF(+)患者一般資料比較(例)

2 結果

252例中，152例POPF(-)，100例POPF(+)。訓練集177例中，107例POPF(-)，70例POPF(+)；測試集75例中，45例POPF(-)，30例POPF(+)。

2.1 一般資料比較 訓練集及驗證集中，POPF(-)與POPF(+)患者間年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)、糖尿病及高血壓病史差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1、2。

表1 訓練集PD后POPF(-)與POPF(+)患者一般資料比較(例)

2.2 影像組學特征提取及篩選 共提取653個影像組學特征，包括一階直方圖特征、形態學特征、灰度共生矩陣特征(gray level co-occurrence matrix, GLCM)、區域大小矩陣特征(gray level size zone matrix, GLSZM)、灰度游程矩陣特征(gray level run length matrix, GLRLM)及小波變化和拉普拉斯變化(log)特征。經特征降維(圖2A)等處理，發現最優調諧參數Logλ=0.012 9時二項式偏差最小，據此選出14個系數不為0的最優影像組學特征(圖2B、2C)。

圖2 篩選影像組學特征示意圖 A.采用LASSO法篩選影像組學特征；B.影像組學特征LASSO系數的剖面圖；C.最終選出的14個最優影像組學特征及其權重

2.3 建立影像組學模型及評價其效能 針對訓練集最優影像組學特征參數行加權求和，計算radscore；建立影像組學模型，并對訓練集及驗證集進行分類。

ROC曲線顯示，影像組學模型預測訓練集PD術后患者是否發生POPF的AUC為0.82[95%CI(0.76，0.88)]，radscore截斷值為-0.48時，其診斷準確率、敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為0.71、0.58、0.91、0.91及0.57；影像組學模型在驗證集中的AUC為0.82[95%CI(0.72，0.91)]，診斷的準確率、敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為0.76、0.66、0.86、0.83及0.71，見圖3。DeLong檢驗顯示，影像組學模型預測訓練集與驗證集數據的AUC差異無統計學意義(Z=0.61，P=0.54)。經Wilconxon檢驗，影像組學模型對POPF(-)與POPF(+)有較好的區分度，訓練集及驗證集POPF(-)與POPF(+)患者radscore差異均有統計學意義(P均<0.01)，見圖4。

圖3 影像組學模型預測PD術后患者POPF的ROC曲線 A.訓練集；B.驗證集

圖4 訓練集(A)及驗證集(B)POPF(-)與POPF(+)患者radscore比較箱式圖

3 討論

影像組學為影像定量分析技術，能挖掘圖像的深層次影像特征并客觀量化病灶特征，可用于定性診斷病變、對病情進行分級及預測預后[4-5]。

PD為治療胰頭及其周圍腫瘤的常用手段，術后并發癥發生率較高[6]。PD術后各種常見并發癥中，胰瘺對預后影響較大，且臨床難以預防。POPF存在繼發并發癥風險，包括敗血癥、腹腔出血、腹腔膿腫、膿毒血癥及膿毒性休克等，嚴重者可致患者死亡[7]。術前準確預測術后POPF對于指導制定治療方案及降低POPF發生率具有十分重要的臨床意義。

文獻[8-9]報道，術后胰瘺發生、發展與多項臨床危險因素相關，如胰腸吻合方式、胰腺質地、胰管直徑及術中出血量等；但上述指標均具有一定主觀性和不可控性，且缺乏統一標準，不同醫療機構之間POPF發生率與相關危險因素存在差異[10]。MAEHIRA等[11]的研究結果顯示，POPF(+)組平掃和增強動脈期胰腺實質CT值顯著高于POPF(-)組、而增強靜脈期和延遲期CT值均低于POPF(-)組，并認為上述表現對預測POPF風險有一定意義。BARBIER等[12]發現PD術后患者胰體厚度與主胰管直徑的比值與POPF顯著相關，可用于術前預測POPF。YU等[13]認為，胰腺厚度、腹壁脂肪厚度、平掃胰腺CT值、平掃胰腺與脾CT值比值以及平掃CT胰腺與腹主動脈CT值比值均與POPF具有相關性。另一方面，上述研究均基于常規平掃CT，其分析存在一定主觀局限性。采用影像組學方法可量化醫學圖像的像素與空間分布關系，相比傳統影像學檢查更具客觀性，并能深層次挖掘圖像的影像學特征。

增強門靜脈期CT圖像中胰腺病灶與胰腺實質及周圍組織分界較清，故相關影像組學研究[14]多針對該期圖像進行分析。本研究基于術前增強門靜脈期CT提取并篩選胰腺實質影像組學特征，建立預測PD術后POPF的影像組學模型，結果顯示該模型在訓練集和驗證集中的AUC均為0.82，即診斷效能好，且對于驗證集數據的準確率稍高于訓練集，可能與模型正則化過多有關。本研究共篩選出14個最優影像組學特征用以構建影像組學模型，包括GLCM、GLRLM、log及小波變化特征等，其中GLRLM、GLCM及log特征反映胰腺組織的異質性和成分復雜性[15]，提示POPF(-)與POPF(+)患者CT所示胰腺組織灰度分布和體素強度存在差異。但本研究存在局限性：①單中心回顧性研究，缺乏外部驗證；②未分析胰瘺程度,有待擴大樣本量進行多中心研究，以提高結果的臨床適用性。

綜上所述，基于術前增強CT的影像組學模型能有效預測PD術后POPF。