經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后肝細(xì)胞癌臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

徐文海，許 偉，祖茂衡，徐 浩，王 勇

作者單位：221006 江蘇 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科

目前肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)居高不下，我國(guó)人群發(fā)病大多與乙型肝炎相關(guān)［1］。HCC 患者常伴發(fā)門靜脈高壓，確診時(shí)可手術(shù)切除者不超過30%［2］。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是無法手術(shù)切除患者首選術(shù)式，成為連接肝切除和肝移植前降級(jí)、降期的“橋梁”及聯(lián)合消融的治愈性治療［3］。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）廣泛應(yīng)用于門靜脈高壓及其并發(fā)癥治療［4］。臨床上對(duì)HCC 伴門靜脈高壓患者，大多僅針對(duì)肝癌進(jìn)行治療，對(duì)門靜脈高壓并發(fā)癥常予內(nèi)科保守治療。TIPS 處理門靜脈高壓聯(lián)合TACE 治療HCC 目前已有臨床報(bào)道。但TIPS 術(shù)后門靜脈血分流至體循環(huán)會(huì)降低門靜脈對(duì)肝組織的灌注，以致出現(xiàn)肝功能減退甚至衰竭［5］，而TIPS 治療后行TACE 治療會(huì)部分阻斷肝腫瘤血供，可能有導(dǎo)致雙重血供減少、發(fā)生肝功能不全風(fēng)險(xiǎn)，使不良事件發(fā)生率增加，因此TACE 在TIPS 術(shù)后患者中應(yīng)用需謹(jǐn)慎［6］。本研究旨在探討TIPS 術(shù)后患者TACE 治療HCC 的安全性和近期臨床效果。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2014年8月至2019年6月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受TACE 治療的HCC 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，典型特征和穿刺病理診斷為HCC，且無手術(shù)切除指征或拒絕手術(shù)切除；②接受TACE 治療；③TACE 術(shù)前未經(jīng)抗腫瘤治療、術(shù)后未經(jīng)TACE 以外抗腫瘤治療；④巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期A、B 或C 期；⑤Child-Pugh分級(jí)A 或B 級(jí)；⑥美國(guó)東部腫瘤研究協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡病質(zhì)或全身多臟器衰竭；②嚴(yán)重肝功能不全；③肝內(nèi)動(dòng)脈-門靜脈瘺；④伴有無法控制的嚴(yán)重感染；⑤腫瘤伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存時(shí)間＜3 個(gè)月；⑥凝血功能障礙；⑦終末期肝病模型評(píng)分＞18 分，Child-Turcotte-Pugh（CTP ）評(píng)分＞13 分；⑧失訪或資料不全。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署手術(shù)知情同意書。最終共納入41 例患者，其中20 例TACE術(shù)前有過TIPS 治療（觀察組），21 例TACE 術(shù)前無TIPS 治療（對(duì)照組）。

1.2 TACE 術(shù)

患者仰臥位，常規(guī)雙側(cè)腹股溝消毒，右腹股溝2%利多卡因局部麻醉；改良Seldinger 技術(shù)穿刺右股動(dòng)脈，成功后短導(dǎo)絲導(dǎo)引下置入4 F 導(dǎo)管鞘，送入4 F RH 導(dǎo)管選擇性送入腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈行造影，觀察腫瘤位置、大小、數(shù)目、血供等情況；微導(dǎo)絲導(dǎo)引下同軸送入3 F 微導(dǎo)管超選擇送至腫瘤供血?jiǎng)用}，再次造影明確診斷；經(jīng)導(dǎo)管灌注5%葡萄糖注射液（50 mL）＋雷替曲塞（2 mg），透視下緩慢推注碘化油乳劑（超液化碘油10～20 mL、利多卡因2 mL、鹽酸吡柔比星40 mg）適量；透視下觀察碘化油沉積情況，若在瘤灶內(nèi)沉積良好、腫瘤染色未明顯顯示、腫瘤動(dòng)脈分支血流淤滯，視栓塞成功。

術(shù)后常規(guī)予以保肝、護(hù)胃、止吐、鎮(zhèn)痛等支持治療。根據(jù)患者情況予以抗感染治療，針對(duì)栓塞后綜合征（發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等）積極對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者術(shù)前1 周，術(shù)后1、4 周血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBil）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血小板（PLT）等實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，通過比較兩組間肝功能、血常規(guī)，術(shù)后不良反應(yīng)、并發(fā)癥和嚴(yán)重不良事件發(fā)生評(píng)價(jià)安全性。分析患者術(shù)前1 個(gè)月，術(shù)后1、3、6個(gè)月超聲造影/腹部增強(qiáng)CT/MRI 等檢查，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［7］評(píng)價(jià)術(shù)后近期療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

兩組患者基線特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。觀察組患者TIPS 治療在TACE術(shù)前2年內(nèi)實(shí)施，中位時(shí)間150（92～209）d，其中7例患者因急性食管-胃曲張靜脈破裂大出血內(nèi)科藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后仍有活動(dòng)性出血接受挽救性TIPS，9 例因反復(fù)食管-胃曲張靜脈破裂出血出現(xiàn)嘔血、黑便內(nèi)科藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療控制后接受TIPS 預(yù)防再出血，2 例為預(yù)防曲張靜脈破裂出血接受TIPS，2 例因頑固性腹水保守治療效果不佳接受TIPS。觀察組患者TACE 術(shù)前1 個(gè)月內(nèi)腹部CT 增強(qiáng)或多普勒超聲檢查證實(shí)支架內(nèi)血流通暢。

表1 兩組患者基線特征比較

兩組患者TACE 術(shù)均獲成功，無手術(shù)相關(guān)死亡。術(shù)后1 周ALT、AST、TBil 均不同程度升高，ALB下降，術(shù)后1 個(gè)月時(shí)基本恢復(fù)至基線水平。兩組間術(shù)前、術(shù)后1 周WBC、RBC、PLT、ALT、AST、TBil 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），ALB 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2、3；術(shù)后腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4；均未出現(xiàn)腫瘤破裂出血、肝膿腫、膽汁瘤、消化道出血、肝衰竭、骨髓抑制等并發(fā)癥。術(shù)后1 個(gè)月觀察組2例患者出現(xiàn)3 級(jí)以上嚴(yán)重不良事件，其中1 例出現(xiàn)肝性腦病，1 例TBil＞正常值上限3 倍；對(duì)照組1 例發(fā)生3 級(jí)嚴(yán)重不良事件，TBil＞正常值上限3 倍。術(shù)后6 個(gè)月兩組患者完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）、客觀應(yīng)答率（ORR）和疾病控制率（DCR）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。觀察組典型病例治療影像見圖1。

圖1 觀察組典型病例TIPS 術(shù)后TACE 治療HCC 過程影像

表2 兩組患者術(shù)前1 周肝功能、血常規(guī)檢查對(duì)比 ±s

表2 兩組患者術(shù)前1 周肝功能、血常規(guī)檢查對(duì)比 ±s

參數(shù)觀察組(n=20)對(duì)照組(n=21)P 值A(chǔ)LT/(U/L)31.5±12.836.5±19.40.337 AST/(U/L)44.5±18.641.9±10.00.586 TBil/(μmol/L)25.2±6.7021.1±7.20.072 ALB/(g/L)32.6±2.639.7±5.5＜0.001 WBC/(×109/L)4.2±1.33.9±0.80.177 RBC/(×1012/L)3.9±0.74.1±0.60.301 PLT/(×109/L)119.1±45.8122.5±49.10.269

表3 兩組患者術(shù)后1 周肝功能、血常規(guī)檢查對(duì)比 ±s

表3 兩組患者術(shù)后1 周肝功能、血常規(guī)檢查對(duì)比 ±s

參數(shù)觀察組(n=20)對(duì)照組(n=21)P 值A(chǔ)LT/(U/L)77.9±23.774.7±14.20.474 AST/(U/L)89.4±23.783.1±16.40.333 TBil/(μmol/L)33.7±8.630.4±10.60.270 ALB/(g/L)32.1±2.738.1±4.5＜0.001 WBC/(×109/L)4.8±2.05.5±2.00.245 RBC/(×1012/L)3.7±0.54.0±0.50.058 PLT/(×109/L)94.6±37.5100.2±42.40.655

表4 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生對(duì)比n(%)

表5 兩組患者術(shù)后6 個(gè)月腫瘤反應(yīng)率n(%)

3 討論

本研究觀察組患者除ALB 外，基線特征與對(duì)照組基本一致。觀察組ALB 較低可能由該組患者肝硬化失代償病史均較長(zhǎng)所致。進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，雖然大多數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)栓塞后綜合征，但經(jīng)對(duì)癥支持治療后均得到恢復(fù)，且術(shù)后6 個(gè)月疾病控制率和客觀緩解率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)照組總體療效優(yōu)于觀察組；兩組患者術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，隨訪期間未出現(xiàn)死亡病例；TACE 術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)兩組共有3 例發(fā)生3 級(jí)嚴(yán)重不良事件，但經(jīng)對(duì)癥處理后均恢復(fù)，證實(shí)HCC 患者即使在TIPS 術(shù)后接受TACE 治療也是安全有效的。

在我國(guó)，HCC 發(fā)生發(fā)展大多緣于乙型病毒性肝炎肝硬化，與消化道出血或頑固性胸腹水相關(guān)［8-9］。既往研究表明TIPS 聯(lián)合射頻消融（RFA）、TACE 等治療肝癌伴門靜脈高壓，不僅可降低門靜脈壓力，改善患者生活質(zhì)量，且提高患者生存率［10-11］。周思佳等［12］研究報(bào)道TIPS 聯(lián)合TACE 治療50 例原發(fā)性肝癌伴肝硬化門靜脈高壓患者的安全性和有效性，結(jié)果顯示該治療可安全有效地控制腫瘤發(fā)展，減少甚至消除門靜脈高壓癥候群，提高患者生活質(zhì)量和生存率。然而有文獻(xiàn)報(bào)道，門靜脈高壓患者TIPS 治療后門靜脈血流灌注減少，有導(dǎo)致肝功能不全發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13］。因此，對(duì)食管-胃底曲張靜脈破裂出血、頑固性胸腹水經(jīng)TIPS 治療后門靜脈分流改變了肝臟雙重血供，隨后出現(xiàn)HCC 患者，并不適合行TACE 術(shù)。Kuo 等［6］對(duì)比研究10 例有過TIPS 治療與23 例無TIPS 治療的HCC 患者接受TACE 術(shù)效果，結(jié)果顯示前者CR 和ORR 明顯低于后者（P＜0.05）。但Ruohoniemi 等［14］研究結(jié)果表明，兩組患者間CR和ORR 差異較小，白蛋白-膽紅素（ALBI）評(píng)分、終末期肝病模型（MELD）評(píng)分變化情況和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），50 例患者中僅1 例出現(xiàn)3 級(jí)以上嚴(yán)重不良事件，證實(shí)TIPS術(shù)后TACE 治療HCC 安全有效。本研究結(jié)果與該研究基本一致。Kohi 等［15］對(duì)比分析10 例TIPS 術(shù)后TACE 治療HCC 患者和148 例僅TACE 治療HCC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率接近后者2 倍，這與本研究結(jié)果存在差異，這可能是由于栓塞材料選擇不一致，評(píng)估時(shí)排除了暫時(shí)性和主觀性嚴(yán)重不良事件。此外，與Ruohoniemi 等［14］研究對(duì)比，本研究觀察組CR、ORR 較低，肝功能不全發(fā)生比例較高，造成這種差異的原因之一可能是該研究50 例患者中有12 例接受載藥微球聯(lián)合化療藥物栓塞。有研究表明載藥微球作為一種新型栓塞材料，可降低全身化療藥物濃度、提高局部腫瘤藥物濃度、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、提高腫瘤反應(yīng)率，進(jìn)而降低腫瘤復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)患者生存期，粒徑100～300 μm 載藥微球不易進(jìn)入正常肝臟終末小動(dòng)脈（內(nèi)徑20～50 μm）和肝竇（寬7～15 μm），可避免異位栓塞加重肝功能損傷［16-17］。

綜上所述，盡管TIPS 治療后HCC 患者肝功能基線較差，TACE 治療仍安全有效。但本研究也有一定局限性，如僅為回顧性研究，可能存在一定的選擇性偏倚和混雜因素；樣本量較小；對(duì)照組通過性別、年齡和腫瘤大小匹配，缺乏隨機(jī)性；隨訪時(shí)間較短，僅評(píng)價(jià)近期療效，未分析總體生存率。有待于今后行大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)。