2010—2019年國家自然科學基金資助糖尿病項目的回顧與展望

王纖易 張軍峰

南京中醫藥大學醫學院·整合醫學學院，江蘇南京 210033

我國是糖尿病患病率增長最快的國家之一。據調查顯示，目前中國成人糖尿病的患病率達12.8%，而糖尿病前期人群更是高達35.2%[1]。因此，不僅社會對糖尿病的關注度越來越高，在科研領域糖尿病的研究也已成為熱點。本文回顧性分析了2010—2019年國家自然基金科學委員會（National Nature Science Foundation of China，NSFC）對糖尿病領域相關研究的資助情況，通過對糖尿病及其分類的研究方向、研究領域和研究熱點等獲得NSFC項目資助的數量、分布情況及發展趨勢進行綜合分析。期望本研究能夠為更好地把握我國糖尿病領域相關研究方向提供參考依據。現報道如下。

1 方法

1.1 資助項目篩選和數據提取

登錄NSFC官方網站（http：//www.nsfc.gov.cn）檢索范圍為項目名稱、關鍵詞或摘要中包括“糖尿病”的文章，查詢2010—2019年的糖尿病領域的資助情況，逐年記錄其項目標題、所屬學部、項目類型、項目編號、資助金額、項目負責人、所屬單位、批準年份等信息。

1.2 統計學方法

采用SPSS 20.0和GraphPad Prism 6統計學軟件對所得數據進行分析并繪圖。

2 結果

2.1 資助項目類型分布

經篩選，近十年糖尿病領域相關研究共收集到3127條受資助項目，總資助金額137 737.62萬元，涵蓋了所有項目類型，其受資助的項目類型、資助項目數、資助金額及資助金額占比見表1。

表1 2010—2019年NSFC資助糖尿病項目類型統計

2.2 資助項目所屬學部分布

NSFC針對糖尿病領域相關項目的資助涵蓋所有學部，受資助項目數和資金主要集中在【H】醫學科學部和【C】生命科學部，分別占總資助項目的90.21%（2821項/3127項）和5.47%（171項/3127項），分別占總資助金額的87.99%（121 189.62萬元/137 737.62萬元）和5.91%（8134.00萬元/137 737.62萬元），其次為【C】生命科學部。

2.3 資助項目依托單位分布

2010—2019年，共293家依托單位接受了NSFC對糖尿病領域的資助。其中，高等院校194家，受資助項目2787項，金額122 718.5萬元；研究所52家，受資助項目131項，金額6457.6萬元；醫院47家，受資助項目209項，金額8561.5萬元。受資助項目數、金額的前5位均來自高等院校，包括上海交通大學、華中科技大學、山東大學、中山大學、南京醫科大學。

2.4 資助項目數和資助經費的總體趨勢

2010—2019年的前七年總資助項目數、面上項目數、青年科學基金項目數均逐步上升，近三年（2017—2019年）相對穩定，見圖1。2010—2019年NSFC針對糖尿病相關研究共資助了16項重點項目。

圖1 2010—2019年NSFC對糖尿病資助的總體趨勢

2.5 資助項目的熱點分布

2.5.1 關鍵詞分布情況 NSFC資助糖尿病疾病的研究數量分布與各類糖尿病的發病率具有一致性，高度集中在發病率最高的2型糖尿病和妊娠期糖尿病，近十年分別有506項（16.18%）和98項（3.13%）有關研究。2010—2019年的糖尿病并發癥的研究中，資助數量居前列的是糖尿病腎病、糖尿病心肌病和糖尿病視網膜病，分別有615項（19.67%）、335項（10.71%）和254（8.12%）項。經統計，在2010—2019年，信號通路、microRNA（miRNA）、線粒體、自噬和干細胞等為熱點關鍵詞，這些研究項目數均大于100項，前十大關鍵詞熱點見表2。

表2 2010—2019年NSFC資助糖尿病熱點關鍵詞統計

2.5.2 信號通路 與信號通路相關的研究共計638項，資助金額25 101.1萬元，位居前列的信號通路分別 為mTOR、AKT、AMPK、Nrf2、SIRT1、NF-κB、Wnt、AGE/RAGE、TGF-β和STAT。

2.5.3 microRNA 僅次于信號通路的熱點是microRNA，相關項目共有259項（8.28%），資助項目數波動上升，從2010年的4項，增長到2019年的49項。在近年來的所有項有關miRNA的研究中，有53項研究與信號通路有關。此外，與microRNA同屬于非編碼RNA的長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和環狀RNA（circular RNA， circRNA）的有關研究分別有79項和22項，也呈逐年升高的趨勢，其中有關circRNA的項目有12項與miRNA聯合研究，見圖2。

圖2 2010—2019年NSFC對糖尿病領域有關非編碼RNA的資助

2.5.4 自噬、凋亡和腸道菌群 與自噬相關的項目自2012年出現，以2016、2017年為最多，分別為31項與37項，至2019年共計有162項獲NSFC的資助，其中47項與線粒體自噬有關。近十年共計75項研究與凋亡相關，總體趨勢由一開始的逐年上漲變為后期的逐步減少。有關腸道菌群的研究項目自2010、2011年的空白，從無到有，后期井噴式地增長到2019年的25項，共計73項，有22項落腳于2型糖尿病，見圖3。

圖3 2010—2019年自噬、凋亡和腸道菌群相關項目資助情況

3 討論

3.1 糖尿病研究總體分布

隨著生活水平的提高和生活方式的轉變，糖尿病在全球范圍內的患病率和發病率逐年攀升，已經成為了一種常見病、多發病。糖尿病分為四類，分別是1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病，其中以2型糖尿病和妊娠期糖尿病發病率為最高[2]，NSFC的資助也主要集中于此兩類。據世界衛生組織統計，糖尿病是目前已知并發癥較多的一種疾病，高達100多種，又以慢性并發癥中的糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病視網膜病等發病率為最高[3]。NSFC資助的糖尿病并發癥類型也與其發病率高度契合，說明科研工作和NSFC的資助導向常是以防治常見病、多發病和慢性病為主的，積極致力于解決社會現實問題，促進民生的改善和社會的發展。

3.2 機制研究

作為所有研究的基石，機制研究是NSFC所資助的項目中必不可少的部分。信號通路、非編碼RNA、細胞死亡和腸道菌群研究是目前各類研究的熱門，也體現在糖尿病領域。

3.2.1 信號通路 信號通路是指能將細胞外的分子信號經細胞膜傳入細胞內發揮效應的一系列酶促反應通路，細胞外的分子信號包括激素、生長因子、細胞因子、神經遞質以及其他小分子化合物等，這一概念最早于1980年被MRodbell提出，沿用至今[4]。在近十年的糖尿病有關研究中，信號通路高居熱點研究關鍵詞榜首。其中涉及最多的信號通路依次是mTOR、AKT、AMPK、Nrf2和SIRT1等。mTOR是一種絲/蘇氨酸激酶，由mTORC1和mTORC2兩種復合體構成，與糖尿病有關的研究多著眼于mTORC1。mTOR信號通路接受多種細胞信號的調控，如生長因子、營養、能量等，可以對細胞的生長、增殖、代謝進行調節。另外，胰島素抵抗是2型糖尿病發病的先決條件和中心環節，它的信號轉導也可以通過mTOR信號通路實現，因此mTOR信號通路可以通過改善胰島素敏感性、抑制β細胞凋亡等作用于2型糖尿病或糖尿病并發癥[5]。

AMPK也是一個參與多種信號傳導通路的關鍵蛋白[6]，可部分恢復糖尿病患者部分組織的正常功能[7]。同時，AMPK信號通路與mTOR、NF-κB等信號通路均有部分交互作用，如在營養不足時，AMPK就是通過抑制mTORC1通路實現作為抑制細胞生長的代謝檢查點[8]。有許多項目聯合AMPK、mTOR信號通路或AMPK、NF-κB信號通路二者進行研究，為后續有關信號通路與糖尿病的研究提供了新的思路。

研究數量同樣在30項以上的還有Nrf2、NF-κB和Wnt信號通路，這些信號通路均較為經典，主要參與內皮細胞功能障礙、氧化應激以及胰島素抵抗進而影響糖尿病。當然除了研究數量較多的信號通路之外，還有許多新型的信號通路如蛋白激酶Hippo信號通路、FOXO信號通路等近年來也用于闡明糖尿病并發癥的發病機制和尋找有效干預靶點。

3.2.2 非編碼RNA 非編碼RNA是指不參與蛋白質編碼的RNA，主要有microRNA、lncRNA和circRNA等，通常直接在RNA水平上行使生物學功能，而不翻譯為蛋白質[9]。這些RNA與糖尿病也有很深的淵源。其中研究得最多的是miRNA，它以其獨特的結構特性與信使RNA（mRNA）的3’UTR端結合，抑制靶目標的轉錄或直接將其降解，參與生命活動的各個方面，如細胞增殖、分化、凋亡及器官形成、發育等。研究表明miRNA的功能涉及胰島功能缺陷和糖脂代謝，可直接參與糖尿病的基本病理生理過程[10]。近十年來miRNA的研究長期處于熱點位置。其中，聯合miRNA和信號通路多數為探討miRNA所致下游信號通路的變化對疾病的影響，深入挖掘其作用機制，為糖尿病及相關并發癥的防治提供新線索和潛在的干預靶標[11]。

circRNA是近幾年非編碼RNA的新晉研究熱門，多與miRNA聯合研究。這是由于circRNA廣泛地參與細胞RNA調控網絡，影響了細胞代謝和細胞周期，從而在糖尿病的發生發展過程中扮演著重要的角色，有望成為多種疾病新型的早期診斷標志物及潛在治療靶點[12]。除此之外，circRNA的表達變化也會在一定程度上影響到miRNA的螯合能力，進一步改變miRNA基因靶點，達到調控基因表達的目的[13]。

總體而言，隨著越來越多的新型非編碼RNA的發現，有關非編碼RNA與糖尿病的研究還處于持續上升的階段，其作用機制尚未明確，目前也只能窺得冰山一角，仍有較大探索空間。

3.2.3 細胞死亡 細胞死亡是指生命現象不可逆地停止，可分為包括自噬、凋亡的程序性死亡和包括細胞壞死的非程序性死亡。在糖尿病的發病、進展及治療過程中，細胞的死亡難免存在。

自噬是一個通過吞噬自身細胞質蛋白或細胞器來實現細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新的過程。在炎癥反應、內質網應激及線粒體功能障礙等過程中，自噬現象均有所存在，以此來影響糖尿病和糖尿病并發癥的發生發展[14-15]。2012年NSFC出現資助“鈣敏感受體通過PI3K/Akt通路調控自噬發揮對大鼠糖尿病心肌病的保護作用”等研究后，逐漸涉及對糖尿病腎病、糖尿病心肌病等糖尿病并發癥的機制研究，至2016年、2017年為最多，這與2016年度的諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者大隅良典“在細胞自噬機制方面的發現”的研究方向不謀而合，可見科研也是一個不斷追蹤研究熱點的過程[16]。

除自噬之外，還有些數目較少、較為新穎的與細胞死亡有關的研究。如近十年來有4個研究項目是壞死性凋亡。壞死性凋亡即程序性壞死，較為罕見，為脊椎動物所特有。受體相互作用蛋白3（RIP3）是其下游的重要調節因子，往往在細胞凋亡失效時或是神經退行性疾病中出現，也可以作為糖尿病腎病治療的切入點。同時，脂聯素有通過抑制RIP1/RIP3表達保護腎臟的可能性[17]。2018、2019年新出現3項鐵死亡的有關研究，即通過鐵依賴的磷脂過氧化過程引發細胞膜的破損誘導細胞死亡。研究表明，耐藥細胞對鐵死亡更為敏感，這提示我們，鐵死亡有可能成為潛在藥物靶點[18]。總之，進行科研的落腳點不僅可以放在大眾矚目的熱點之上，也可以另辟蹊徑，為研究提供新的思路。

3.2.4 腸道菌群研究 近年來，隨著人們對于飲食起居的關注度日漸提升，有關糖尿病的研究也產生了新的思路，即可以通過飲食管理實現糖尿病的長期無病管理，于是國內外學者的目光便聚集在了龐雜的腸道菌群上。腸道菌群是組成人體菌群的重要部分，膳食、藥物、手術等多種因素都有可能對其產生影響，一旦人體內菌群失調，內環境便會發生紊亂，各項功能也隨之發生變化，從而致使機體發生各種急慢性疾病[19]。腸道菌群屬于新興的研究熱點，主要研究落腳點為與2型糖尿病有關的藥物、宏基因組測序、信號通路、代謝組學等。與此同時，有關腸道菌群的研究往往還會涉及許多糖尿病并發癥，包括糖尿病腎病、糖尿病胃腸并發癥、糖尿病腦病、認知功能障礙、糖尿病血管病變[20]。

4 展望

因本研究僅收集了近十年NSFC資助的有關糖尿病研究的基本信息，無法逐篇閱讀其具體的研究內容，分析統計難免有不周之處，但就目前所得的數據可發現我國糖尿病有關的研究數目越來越多、范圍越來越廣、深度越來越深，不僅局限于其本身的發病機制研究，還涵蓋糖尿病及其并發癥的預防、治療。糖尿病及其相關并發癥還有許多嶄新的未知領域值得更多學者進行發掘研究，有廣闊的發展前景。希望本研究結果能為我國糖尿病領域相關研究提供科學研究依據以及方向參考。