抑郁癥治療前后神經及認知執行功能的變化和相關性研究

李一蘭 李淑云 童梓順 黃俊東 吳升偉

廣州醫科大學附屬腦科醫院精神科，廣東廣州 510370

抑郁癥的主要臨床特征之一是顯著而持久的心境低落，并伴有認知功能損害，尤其以執行功能損害為主，且可能持續到患者病情緩解期，影響社會功能。目前抑郁癥的病因尚不明確，“神經營養因子假說”認為，神經功能狀態，如腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）可能參與到抑郁癥的發病及治療反應過程中，對認知功能也可能產生影響[1]。臨床研究中，BDNF與認知功能的相關性研究較少，且結論不一。本研究通過檢測單相抑郁患者治療前后血清BDNF水平，以及使用威斯康星卡片分類測驗（wisconsin card sorting test，WCST）[2]及漢諾塔測驗（tower of hanoi，TOH）[3]測評患者的神經及認知執行功能變化情況，分析相關性，探討BDNF對抑郁癥患者的臨床治療預后和執行功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2018年8月在廣州醫科大學附屬腦科醫院門診和住院部就診治療的抑郁癥患者70例。其中女36例，男34例，年齡18～57歲，平均（32.23±11.44）歲，受教育年限6～18年，平均（12.04±2.72）年，病程1～84個月，中位數17個月。正常對照組60例，其中女32例，男28例，年齡22～55歲，平均（31.90±8.79）歲，受教育年限6～18年，平均（12.28±2.19）年。兩組患者在年齡、性別、受教育年限及其他一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。研究過程中，服用艾司西酞普蘭者27例，帕羅西汀17例，舍曲林15例，氟西汀8例，氟伏沙明3例，用藥劑量均同藥品說明書。治療過程中，2例患者因聯合研究禁用藥物治療而脫組，1例因缺乏療效而脫組，1例因失訪而脫組，未出現嚴重不良事件。

1.2 納入及排除標準

研究組納入標準：①符合《國際疾病分類（第10版）》（international classification of diseases，tenth edition，ICD-10）中抑郁發作或復發性抑郁障礙的診斷[4]；②年齡18～60歲；③小學畢業以上文化程度；④右利手；⑤24項漢密爾頓抑郁量表（24 hamilton depression scale，HAMD-24，簡稱HAMD）評分≥20分；⑥未曾服用抗抑郁藥，或已停用抗抑郁藥物≥2周；⑦簽署知情同意書。排除標準：①孕期或哺乳期的婦女；②文盲、色盲、色弱、耳聾或口吃等不能配合完成認知功能檢測者；③嚴重軀體疾病患者；④依從性差者；⑤有嚴重自殺傾向者；⑥合并其他重性精神疾病，如腦器質性精神障礙者、精神活性物質或非成癮物質所致精神障礙者、精神分裂癥患者、雙相情感障礙者；⑦近1年內曾電休克治療者。

正常對照組納入標準：來自本院職工及社會招募人員，均采用90項癥狀自評清單（symptom check list 90，SCL-90）進行評估，要求各因子分均＜2分。納入標準：①既往及當前均無符合 ICD-10的精神障礙者；②年齡18～60歲；③小學畢業以上文化程度；④右利手。正常對照組排除標準：①有嚴重軀體疾病者；②二系三代中有精神疾病的家族史者；③孕期或哺乳期婦女。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 患者經評估入組后即進行系統抗抑郁治療，服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）治療6周，用藥劑量和方法同藥品說明書。研究期間，可短期服用小劑量苯二氮類藥物輔助睡眠，禁止合用其他類抗抑郁藥、心境穩定劑、抗精神病藥物，禁止服用可能影響認知的藥物，如有服用，視為脫落病例。

1.3.2 實驗控制 精神障礙的診斷，由一名資深精神科主治醫師和一名副主任（或主任）醫師按照ICD-10的診斷標準進行。

1.4 觀察指標

①抑郁焦慮臨床特征評估。采用HAMD[5]評估抑郁癥狀，觀察患者的病情嚴重程度；漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）評估患者焦慮癥狀；藥物副反應量表（treatment emergent symptom，TESS）評估治療后藥物副反應。

②認知功能評估。在安靜環境中，先后采用WCST、TOH評估患者的認知功能，耗時約30 min。前者記錄分類數、正確數、錯誤總數、持續錯誤數、非持續錯誤數，將分類數、錯誤總數、持續錯誤數納入統計分析。后者記錄計劃時間、執行時間、移動次數、犯規次數等，將計劃時間、執行時間、總分納入統計分析。

③BDNF血清學檢測。分別于治療前和治療第6周末，清晨在患者空腹時抽取肘靜脈血5 ml，不抗凝，自然狀態下靜置1 h后高速離心10 min，取血清于離心管中，置于-20℃冰箱中保存待測。對照組采用同樣方法一次性留取血清。血清BDNF的測定采用酶聯免疫吸附技術（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測，試劑盒由Promega公司提供，操作按試劑盒說明書進行。

④相關性評估。將治療后的血清BDNF水平與認知功能、病程、臨床特征等進行相關性分析。

1.5 統計學方法

研究采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料用（x±s）表示。計量資料經正態檢驗后行兩組間比較的t檢驗或秩和檢驗；治療前后的自身比較采用配對檢驗；兩連續變量之間的相關性采用pearson相關分析進行；血清BDNF水平與疾病嚴重程度等多因素的相關性采用偏相關分析進行。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組患者治療前后臨床特征比較

經過6周的治療，研究組患者的HAMD、HAMA總分及HAMD各項因子分較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。此外，關于不良反應，TESS記錄中主要表現為失眠（3例）、嗜睡（4例）、靜坐不能（2例）、食欲減退或厭食（3例）、惡心（2例）等方面，均予加強觀察或對癥處理后緩解，未見嚴重不良反應。

表1 研究組患者治療前后臨床特征比較（x ± s，分）

2.2 研究組患者治療前后BDNF、認知功能與正常對照組比較

經過6周的治療，研究組患者血清BDNF水平及認知功能均有明顯改善，尤其血清BDNF水平、WCST分類數、錯誤總數、持續錯誤數、TOH執行時間與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后的血清BDNF水平、WCST錯誤總數、持續錯誤數、TOH計劃時間、執行時間、總分與正常對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 研究組患者治療前后BDNF、認知功能與正常對照組比較（x ± s）

2.3 研究組患者治療后血清BDNF水平與認知功能、病程的相關性分析

為排除臨床癥狀對認知功能的影響，故而研究治療后的血清BDNF水平與病程（個月）、認知功能的相關性。發現治療后的血清BDNF水平與TOH執行時間呈負相關，與TOH總分呈正相關，與病程呈負相關（P＜0.05）。見表3。

表3 研究組治療后血清BDNF水平與認知功能、病程的相關性分析

2.4 研究組患者治療后血清BDNF水平與抑郁、焦慮等臨床特征的相關性分析

此外，分析治療后臨床特征，包括HAMD、HAMA總分及HAMD各項因子分，與血清BDNF水平的相關性，發現睡眠障礙因子分與血清BDNF水平呈負相關（r=-0.328，P=0.007）。治療后的其他因子分及HAMD、HAMA總分與血清BDNF水平無相關性。

3 討論

抑郁癥是一種常見的心境情感障礙，表現為顯著而持久的情緒低落、興趣活動減退、思維遲緩，且存在不同程度的記憶、注意、執行等方面的認知功能損害。神經功能的異?？赡軈⑴c了抑郁癥的某些病理生理過程，BDNF作為神經營養因子家族的重要成員之一，與抑郁癥臨床癥狀改善、認知執行功能變化可能有關。本文縱向隨訪研究采用的治療藥物是SSRIs類抗抑郁藥，通過選擇性抑制突觸前膜5-羥色胺神經遞質的回收，達到抗抑郁的作用。

本研究中，患者治療后臨床癥狀顯著改善，抑郁焦慮量表總分及各項因子分均明顯降低。同時，患者的血清BDNF水平有所上升，WCST、TOH檢測的執行功能也有所改善，與目前國內外的研究報道一致[6]，尤其表現在WCST的分類數、錯誤總數、持續錯誤數及TOH執行時間方面。盡管如此，與正常對照組比較，治療后的血清BDNF水平及部分認知功能仍有差距。Must等[7]通過WCST考察認知轉移能力、執行功能，評估抑郁患者的前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）功能，發現PFC的背外側區和腹內側區可能參與抑郁癥患者認知損害過程。廣泛分布在腦內及外周的BDNF，參與了神經元的可塑性，包括保護神經元及損傷后的再生修復，尤其是對與認知功能密切相關的前額葉、海馬等部位的保護[8-9]。6周的抗抑郁治療未能讓血清BDNF水平和執行功能完全恢復到正常水平，推測抑郁癥患者執行功能損害可能是該病的內表型之一。Mann-Wrobel等[10]曾提出雙相障礙患者的認知功能損害可能是該病的素質性指標之一，加之本研究觀察時間僅6周，血清BDNF水平、執行功能改善可能與臨床癥狀改善不同步，故穩定期情感障礙患者的認知功能情況仍需密切關注，有待探討。

相關分析也支持上述推測，除了睡眠障礙因子，治療后血清BDNF水平與臨床特征，即HAMD、HAMA總分及其他因子間無明顯相關性，這與Birkenhager等[11]的研究結論一致。關于BDNF與睡眠的關系，Giese等[12]通過對50例失眠患者的血清BDNF水平進行分析，發現患者血清BDNF水平較正常對照組低，且與失眠嚴重程度評分呈負相關，本項研究的結論與其一致，推測可能與失眠作為應激，影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的活性，再通過一系列途徑使BDNF mRNA表達降低有關。Nishida等[13]通過言語流暢性測驗評估抑郁患者的PFC功能，發現患者的睡眠障礙情況與PFC功能降低有關，而PFC與BDNF的表達關系密切，從側面也提示睡眠與BDNF可能相關。另一方面，治療后的血清BDNF水平與病程呈負相關，即病程越長，血清BDNF水平降低越顯著，與Kheirouri等[14]的報道一致。目前BDNF與認知功能的相關性研究結論不一，仍存爭議。Cardoner等[15]通過頭顱MRI分析，發現BDNF基因多態性和抑郁患者海馬灰質的體積相關，將影響輕度認知障礙患者的執行功能。但Dols等[16]通過對378例老年抑郁癥患者和132例正常對照者的血清BDNF水平和認知功能進行前瞻性研究，未能發現患者的血清BDNF水平與工作記憶、信息處理速度、情景記憶等認知功能方面的相關性。在本研究中，血清BDNF水平與WCST成績無顯著相關，但與TOH執行時間呈負相關，與TOH總分呈正相關，提示血清BDNF水平可影響部分執行功能，畢竟BDNF對神經元的存活及功能的維持具有重要作用?；蜻z傳學研究也支持這一結果，BDNF基因Val66Met多態性可能與抑郁患者認知功能損害有關[17]。

綜上所述，單相抑郁患者經有效抗抑郁治療，神經功能血清BDNF水平及認知執行功能可顯著改善，且治療后的血清BDNF水平與部分執行功能具有相關性，另一方面，血清BDNF水平與疾病病程、睡眠障礙因子呈負相關。本研究提示BDNF對單相抑郁患者的臨床治療預后和執行功能具有一定影響。不足之處在于樣本量較小，觀察時間較短，WCST、TOH反映的執行功能較為局限，有待進一步擴大樣本量、延長隨訪時間，觀察穩定期抑郁癥患者的血清BDNF水平及執行功能恢復情況，同時也可結合fMRI等影像學技術深入分析各腦區的功能狀態，故有待進一步深入研究。