真武湯加減治療慢性心衰臨床療效的系統評價及試驗序貫分析*

王玉丹，李佳卓，趙文霞，劉昱含，王雪，袁暉戍

1 黑龍江中醫藥大學 黑龍江哈爾濱 150040

2 黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院 黑龍江哈爾濱 150001

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）簡稱慢心衰，是由于各種原因引起結構或功能異常，而導致心臟舒張或收縮受損出現的一系列復雜的臨床綜合征，慢性心衰患者常表現乏力、呼吸困難，低位性水腫等[1]。CHF是心血管疾病的最主要的死因[2]，病死率甚至可高達 50% 以上，慢性心衰患者的生活質量受到了影響[3]，大量藥理研究證實了中醫藥在治療慢性心力衰竭方面有很好的療效，新版指南將治療心衰基石類藥物血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）列為I類推薦[4]，APNI能有效的抑制心臟重塑[5]。把中藥寫進指南是對其療效的認可，但同時也指出中藥在改善心衰評價指標方面缺乏更多的循證醫學證據。出自張仲景《傷寒論》的真武湯，方子中有茯苓、芍藥、白術、生姜、附子。何皓颋等認為[6]，真武湯能抑制心衰患者心室重構，保護心臟功能。但由于真武湯治療慢性心力衰竭的臨床研究中存在樣本小、偏倚的風險，以及雖進行過系統評價，但無法排除Meta分析的假陽性率。本研究系統評價真武湯加減治療CHF的有效性和安全性，并通過試驗序貫分析為中藥治療CHF提供更可靠的循證醫學證據。

資料與方法

1 納入與排除標準

1.1 納入標準 ①研究類型：真武湯加減治療慢性心力衰竭的隨機對照臨床試驗，對納入研究的病例數和退出失訪病例的報道情況以及是否采用盲法、分配隱藏等不限；文獻檢索僅限于中、英文。②研究對象：根據美國心臟病協會紐約分級 （NY-HA）標準確診為CHF 的患者；患者性別、年齡、病程長短等均不加以限制。③干預措施：試驗組為常規西藥治療聯合真武湯加減治療，對照組為常規西藥治療。④結局指標：有效率可參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD），N－末端B型腦鈉肽（NT- proBNP）和6 min步行試驗（6MWT）。

1.2 排除標準 ①非隨機對照臨床試驗；②重復的文獻；③缺少主要結局指標的研究，或文獻中主要數據不全、混亂的研究；④非臨床研究、個案報道、綜述及臨床總結等。

2 文獻檢索

以“真武湯”與“慢性心力衰竭”“心力衰竭” “心衰”“心功能不全”分別組合為關鍵詞檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、維普數據庫（VIP）。以 Zhen Wu decoction Chronic Heart Failure、Heart Failure、CHF 檢索 Pubmed、 Corchrane Library數據庫。檢索期限2010 年1月1日—10月31日。

3 資料提取和質量評價

由2位評價員在中英文數據庫中檢索，通過瀏覽標題及摘要進行初步篩選，然后去除重復文獻，和無關的文獻，如非臨床研究、個案、綜述及臨床經驗總結等；對于滿足納入標準的文獻下載全文再次刪除不符合的文獻，篩選過程中存在爭議時，與第3位評價員商議后決定。使Cochrane 手冊從隨機分組的方法、盲法、隱藏分組等方面對納入文獻進行質量評價，每個偏倚項目有3個水平，包括：Uncleaar risk、Low risk和High risk。

4 統計學分析

用Stata15.1軟件對納入研究的數據進行處理，當I2＜50%時，說明同質性較好，選擇固定效應模型；當I2＞50%時，表明研究間存在異質性，用隨機效應模型分析；二分類變量選用相對危險度（OR）及其 95%CI，計量資料用加權均值差（WMD）或標準化均數差（SMD）及其 95%CI 表示。用漏斗圖和Egger's檢驗對納入研究的發表偏倚進行評價。用TSA0.9 軟件對真武湯加減聯合西藥治療慢性心衰的有效率進行序貫分析。

結 果

1 納入研究文獻

共檢索出文獻896 篇，其中中國知網數據庫330 篇、萬方數據庫 325篇，維普 241 篇，Corchrane、Pubmed數據庫均是0篇，在剔重、挑選后最終納入 19個研究[10-30]納入流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2 文獻基本特征

納入研究19個RCT中共1832例患者，試驗組931例，對照組901例。所有文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

3 文獻的質量評價

所納入的19項研究中均提及隨機分組，周蔓菁等[11]采用了奇偶數法，張革萍等[16]采用了抽簽法，其中鄒燕等[18]和劉孝玲等[24]采用了數字表法，剩余研究中未報告隨機方法。所有研究對于隱藏分組、施盲均未提及。結果見圖2。可知納入的文獻質量較低。

圖2 納入文獻的偏倚分析

4 療效分析

4.1 LVEF 19項研究均對比了真武湯加減聯合西藥與西藥常規治療對于LVEF的影響，經統計共納入1832例病人。進行數據的處理，結果：一致性檢驗（I2=91.5%，P＜0.01），各個研究間存在統計學異質性，選用校正合并效應量的隨機效應模型，[MD=1.359，95%CI（0.962，1.755），P＜0.01]，差異有統計學意義，提示真武湯加減聯合西藥治療比西藥常規治療在提高慢性心衰患者LVEF方面更有優勢，見圖 3。

圖3 LVEF森林分布

4.2 LVEDD 有16項研究記錄并比較了真武湯加減聯合西藥治療與西藥常規治療縮小LVEDD大小的情況，共納入1515例患者。進行統計學操作。結果：一致性檢驗（I2=87.6%，P＜0.01），則研究結果間有較大的異質性，選擇隨機模型[MD=-0.806，95%CI（-1.132，-0.481），P＜0.01]，差異有統計學意義。真武湯加減聯合西藥治療相比西藥常規治療在縮小LVEDD方面療效更好，見圖 4。

圖4 LVEDD森林分布

4.3 NT-proBNP 有4項分別對真武湯加減聯合西藥和西藥常規治療的NT-proBNP做了記錄，共有359例病人，進行數據的提取與合并。結果：經一致性檢驗（I2=96.9%，P＜0.01），研究結果間有很大的異質性，選擇校正合并效應量的隨機模型，[MD=-113.469，95%CI（-186.778，-40.159），P＜0.01]，差異有統計學意義。真武湯加減聯合西藥治療對比西藥常規治療更有效的降低NT-proBNP水平，見圖 5。

圖5 NT-proBNP森林分布

4.4 6MWT 有4項研究對比了真武湯加減聯合西藥和西藥常規治療患者的6MWT，經統計共有643例病人。通過數據的處理，結果：一致性檢驗（I2=97.5%，P＜0.01），研究結果間有較大的異質性，選擇適合的統計方法即隨機模型，[MD=2.827，95%CI（1.310，4.344），P＜0.01]，差異有統計學意義。表明比較真武湯加減聯合西藥治療和西藥常規治療，在延長6MWT方面試驗組效果更佳，見圖 6。

圖6 6MWT 森林分布

4.5 有效率 19項研究均記錄了真武湯加減治療慢性心力衰竭的總有效率，共納入1832例患者，對比真武湯加減聯合西藥治療931例與西藥常規治療901例，進行數據的處理。結果：一致性檢驗（I2=0.0%，P=0.956），表明各研究間同質性較好，采用固定效應回歸模型 [OR=3.873，95%CI（2.925，5.127），P＜0.01]差異有統計學意義，說明比較真武湯加減聯合西藥治療和西藥常規治療在提高有效率方面，前者效果更好，見圖 7。

圖7 有效率的森林分布

5 不良反應

4 項研究[8，12，17，21]中提到了不良反應，其中有 2項研究[8，17]僅提到臨床試驗中兩組患者均未出現不良反應。2項研究中具體報道了不良反應發生的例數，其中1項研究[21]報道了在用藥后對照組出現頭暈者2例，頭痛者2例，低血壓者1例，且大多出現在治療的前期階段，用藥后數周癥狀消失。兩組治療前后血常規、肝腎功能均無明顯變化。1項研究中[8]報道用藥后，對照組出現惡心者2例，嘔吐者2例，腹瀉者1例，頭暈者1例，心律失常者1例，不良反應發生率14.58%，而試驗組用藥后出現惡心者1例，頭暈者1例，嘔吐、腹瀉、心律失常均未出現，不良反應發生率4.17%。不良反應發生程度存在差異，未進行Meta分析。

6 發表偏倚和敏感性分析

對納入19項研究的總有效率采用漏斗圖分析，見圖8，漏斗圖中的散點基本對稱。采用Egger’s檢驗進一步評估，見圖9。結果為P=0.422，提示發表偏倚較小。通過對納入的19個研究進行敏感性分析，結果未發生逆轉，結果較可靠。

圖8 有效率的漏斗分布

圖9 有效率的Egger回歸

7 試驗序貫分析

設定Ⅰ類錯誤概率是0.05，Ⅱ類錯誤概率是0.2，把樣本量作為期望信息值（RIS）對真武湯加減聯合西藥常規治療和西藥常規治療CHF的總有效率做序貫分析，結果見圖10。累計的Z值在納入第2項隨機對照研究[25]后越過了傳統界值，在納入第12項[15]后翻過了TSA界值，雖未到達RIS（RIS=6874），但已提前得到肯定的結果，真武湯加減＋西藥治療對比西藥常規治療在提高總有效率方面效果更佳。懲罰分析見圖11，在納入第2個文獻[25]后跨過了傳統界值Z=1.96，更加肯定了真武湯加減治療慢性心力衰竭的療效。總之經TSA校正后95%CI（2.93，5.13）與傳統 Meta分析所得的 95%CI（2.925，（5.127）結論一致而更為保守。

圖10 有效率的試驗序貫分析

圖11 懲罰統計量分析

討 論

1 研究意義

慢性心力衰竭是心血管疾病的最主要的死因。治療慢性心衰不再局限于改善癥狀，其治療目更著重于抑制心臟重塑，改善長期預后。根據CHF的臨床表現可對應中醫學中的“喘咳”“心水”等病名。專家認為CHF的基本病機為陽氣不足、血瘀水停，本虛標實，陽虛、氣虛、陰虛為本，水飲、血瘀、痰濁為標。張仲景創的真武湯為治療陽虛水泛的基礎方，附子為君補腎陽以助氣化，溫脾以運化水濕。后世用真武湯治療陽虛陰盛、水氣泛溢之證療效顯著。

2 物質基礎

真武湯用附子為君，附子為大辛大熱之藥，溫腎陽以助氣化，暖脾以助運化；茯苓、白術健脾利濕，合附子可溫補脾陽，為臣藥；生姜辛溫發散，合附子溫陽散寒，又助茯苓白術辛散水濕，為佐藥；芍藥功效有四：一為柔肝緩急止痛，二為斂陰解瞤動，三為利小便，四為防止附子傷陰，為佐藥。本方重溫腎陽來運化脾濕，有溫陽、利水、燥濕的功效。周蔓菁等人[11]總結了真武湯通過對細胞外間質降解與重塑的平衡的調節，使得血清 MMP-9 含量均下降，提高 TIMP-1 含量，使患者心肌受到保護，抑制心臟重構。毛妍等人[27]對近幾年來真武湯的藥理作用研究進展進行總結，得出真武湯具有強心利尿、抗氧化、降脂等諸多功效。洪莉麗等人[28]認為真武湯治療慢性心力衰竭的機制可能與抑制RAAS和炎癥因子級聯反應有關。現代藥理研究表明，真武湯可以降低心肌組織BNP含量，降低Ca N含量，降低P62含量，升高心肌組織LA 、LC3、ATG5、BECLIN1含量。從而改善心臟能量代謝[29]。由此提示真武湯可用于治療慢性心力衰竭且有效。

3 局限性

①納入的文獻質量偏低，本次納入的19項研究中僅4項提及隨機分組的具體方法，剩余均未報道抽樣方法，所有研究對于隱藏分組、是否設盲均未提；②納入研究的干預措施有所差別，試驗組中藥的加減、劑量、療程有所差別。西醫的常規治療基本一致，但給藥種類、廠家、劑量、療程等有所差別。③納入研究中僅2項提及隨訪，剩余均未提及，無法增加真武湯長期療效的可信度。④大多數研究均未提及不良反應的種類、嚴重程度以及病例數。

綜上所述，真武湯或加減方聯合西藥治療慢性心力衰竭優于單純西藥常規治療。提高左室射血分數、減小左室舒張末期半徑，降低NT-proBNP水平，延長6min步行距離，減輕臨床癥狀、提高生活質量的作用。但由于納入的文獻質量偏低，大部分文獻僅提及“隨機”，具體的抽樣方法并未報道，所有研究對于隱藏分組、設盲均未提未。樣本普遍偏小，地域局限國內等問題使現有的研究結論未能十分令人信服。需要在未來進行更多的嚴格設計、多中心的高質量長期隨機對照試驗，記錄不良反應的病例數及原因，以及描述失訪及脫落的具體情況，進一步證實真武湯治療慢性心力衰竭的有效性及安全性。