歸芍地黃湯聯(lián)合康柏西普治療肝腎虧虛型濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的療效研究*

曹明芳，尤雯，李婧，林燕梅

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院 福建福州 350004

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是近些年我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病高達(dá)15.5%的疾病[1]。以脈絡(luò)膜新生血管（choroidal vascularization，CNV）為典型特征的濕性AMD（wet age-related macular degeneration，wAMD）是AMD的其中一種類型，雖然發(fā)病率在AMD總數(shù)中僅占10%，卻對(duì)視力危害極大，不加干預(yù)的wAMD患者中75%視力將低于0.12[2]。wAMD治療因抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等藥物的推廣應(yīng)用取得較大突破，但少數(shù)患者仍不能解決CNV復(fù)發(fā)等問題，故亟需尋找新的治療方案。經(jīng)證實(shí)，Toll樣受體 3（toll-like receptor 3，TLR3）誘導(dǎo)的炎癥信號(hào)的表達(dá)與CNV形成之間存在一定關(guān)聯(lián)[3]，如若能通過降低wAMD患者TLR3表達(dá)，減輕或阻斷視網(wǎng)膜慢性炎癥反應(yīng)，將對(duì)防治CNV大有助益。

本病中醫(yī)辨證以肝腎虧虛型居多，前期臨床研究表明歸芍地黃湯加減以滋肝補(bǔ)腎，活血利水為治則，在改善視力，加快眼底出血、滲出的吸收等方面，以及一定程度上抑制CNV復(fù)發(fā)，均有較突出的療效[4]，但具體機(jī)理尚未闡明。故本研究擬采用歸芍地黃湯加減以及康柏西普注射進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)，觀測(cè)診療前后肝腎虧虛wAMD患者眼底情況的改善程度及血清TLR3水平的改變，研究歸芍地黃湯加減是否能通過降低TLR3表達(dá)而發(fā)揮緩解炎癥反應(yīng)、抑制CNV形成的療效，以期為本病的中醫(yī)藥研究提供臨床數(shù)據(jù)支持，論述如下。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2013年《中國(guó)老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》[5]及第3版《中華眼科學(xué)》[6]制定。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2016年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定專家共識(shí)老年性黃斑變性的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)及第9版《中醫(yī)眼科學(xué)》[7]制定。主癥為視力下降，視物變形；次癥見咽干口燥，腰膝酸軟，頭暈健忘，耳鳴目眩，失眠多夢(mèng)；舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)或舌淡紅苔薄白，脈沉細(xì)無力。需同時(shí)具備主癥且符合次癥2項(xiàng)以上并結(jié)合舌脈。

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選取符合中西醫(yī)wAMD診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、熒光素眼底血管造影法（FFA）判定為CNV改變，且屬康柏西普適用范圍的wAMD病例；年齡45～75歲；入組前3個(gè)月內(nèi)無影響實(shí)驗(yàn)的他藥使用者；意愿入組者需知曉詳情后簽訂同意書。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) wAMD疾病分期早期或晚期CNV完全瘢痕化者；兼有危害視力的其他眼病；入組前3月內(nèi)曾有眼部或眼周、眼內(nèi)感染史并處于活動(dòng)期或曾行眼部手術(shù)；藥物過敏，禁行FFA者；患者全身?xiàng)l件不容許或影響血清TLR3水平的疾病；妊娠、哺乳期及精神病患者。

3 一般資料

選擇2019年2—11月來自于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院眼科接診的wAMD病例，同時(shí)中醫(yī)辨證屬肝腎虧虛者，共60例，82只眼。其中女29例，男31例；年齡46～74歲。隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組各30例，41只眼。比較2組年齡、性別、病程等各項(xiàng)信息，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

4 方法

4.1 對(duì)照組 入組病例均予行玻璃體腔注射每月1次，連續(xù)3次。藥物：康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012）。方法：依據(jù)《我國(guó)視網(wǎng)膜病玻璃體腔注藥術(shù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)》[8]中操作要求嚴(yán)格執(zhí)行。

4.2 治療組 治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)配合每日2次中醫(yī)湯劑內(nèi)服。方藥：歸芍地黃湯加減（當(dāng)歸 10g，益母草 12g，白芍 10g，薏苡仁 20g，茯苓 10g，山茱萸 12g，澤瀉 10g，墨旱蓮 12g，丹皮 10g，山藥12g，生地24g）。由本院中藥房統(tǒng)一供應(yīng)并代煎。服用時(shí)間：3次注藥治療期間，共61d。方法：1劑/d，水煎200mL，早晚餐后各100ml溫服。

5 觀察指標(biāo)

比較并仔細(xì)記錄3個(gè)月治療前后各組病例的療效差異的各項(xiàng)情況。

5.1 BCVA 方法：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表；記錄形式：最小分辨視角的對(duì)數(shù)（LogMAR）。

5.2 眼底出血、滲出 充分散瞳后拍攝患眼眼底照片，觀測(cè)并登記其眼底出血、滲出情況。

5.3 CNV滲漏情況 散瞳后以FFA檢查記錄并拍攝CNV滲漏實(shí)時(shí)圖片，以患眼視盤直徑為參照物行軟件分析。

5.4 CMT數(shù)值情況 散瞳后行OCT檢查記錄并線性測(cè)定CMT數(shù)值（最高CMT垂直和水平方向），治療后于相同位置追蹤掃描測(cè)定。

5.5 血清TLR3水平 收集入組患者診療前及3次注藥后，共2次的空腹外周靜脈血10mL，離心并采集血清樣本以實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）測(cè)定TLR3含量并分析結(jié)果。

5.6 隨訪及并發(fā)癥 治療完成后隨即進(jìn)入3個(gè)月隨訪期，若出現(xiàn)CNV復(fù)發(fā)者、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)如視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎者，依照患者具體病情予以相應(yīng)治療措施。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件，以卡方檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)分別對(duì)計(jì)數(shù)資料、等級(jí)資料進(jìn)行整理和統(tǒng)計(jì)。

療效觀察

1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]

顯效：3個(gè)月后患眼視力增加≥2行，F(xiàn)FA見CNV滲漏消除，OCT見黃斑水腫減輕30%或以上，眼底出血、滲出退盡；有效：3個(gè)月后患眼視力改進(jìn)＜2行，F(xiàn)FA見CNV滲漏面積縮小＞1/2，OCT見黃斑水腫減輕30%以下，眼底出血、滲出可見消退；無效：經(jīng)治療患眼視力同未干預(yù)時(shí)無差別或下降，F(xiàn)FA未見CNV滲漏面積縮小或出現(xiàn)新的滲漏，OCT未見黃斑水腫改善或較前加劇，眼底出血、滲出無轉(zhuǎn)變或惡化。當(dāng)患者病眼視力＜0.1，視力改進(jìn)≥0.02即為顯效；視力改進(jìn)＜0.02則為有效；視力無變化甚至下降為無效。

2 結(jié)果

2.1 2組患者診療前后的整體療效水平評(píng)價(jià) 經(jīng)3次注射后2組患者病眼BCVA同治療前比均有提高、CMT數(shù)值較治療前數(shù)據(jù)呈下行趨勢(shì)；以3次注藥后治療組BCVA、CMT改善情況較對(duì)照組更突出；治療后眼底照片所示其眼底出血和滲出以及CNV滲漏的改善亦為治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1，表2，表3。

表1 治療前后BCVA、CMT變化情況（）

表1 治療前后BCVA、CMT變化情況（）

注：與對(duì)照組相比：*P＜0.05；與同組治療前相比：#P＜0.05

組別 時(shí)間 眼數(shù)/只 BCVA/LogMAR CMT/μm治療組 治療前 41 0.87±0.22* 335.03±39.83*治療后 41 0.56±0.35*# 233.01±48.57*#對(duì)照組 治療前 41 0.86±0.22 340.18±41.43治療后 41 0.72±0.28# 272.21±55.08#

表2 治療后2組眼底出血、滲出及CNV滲漏情況比較

表3 治療后2組療效評(píng)價(jià)

2.2 2組患者診療前后血清TLR3含量比較 2組患者在3個(gè)月后的血清TLR3含量較之治療前均呈下行趨勢(shì)，以治療組在TLR3水平下降更顯著（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后2組血清TLR3含量比較（）

表4 治療前后2組血清TLR3含量比較（）

注：與對(duì)照組相比：*P＜0.05；與同組治療前相比：#P＜0.05

組別 時(shí)間 例數(shù) 血清TLR3水平治療組 治療前 30 2.46±0.35*治療后 30 1.30±0.38*#對(duì)照組 治療前 30 2.49±0.34治療后 30 1.80±0.49#

2.3 2組患者術(shù)后并發(fā)癥情況 2組患者治療中及隨訪期間，均未見視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜裂孔等嚴(yán)重并發(fā)癥或全身不適情況；治療經(jīng)過中2組均存在1只眼出現(xiàn)結(jié)膜下出血的表現(xiàn)，9～11d后出血已大致吸收。

討 論

目前科學(xué)界普遍認(rèn)同wAMD的發(fā)病機(jī)理與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、視網(wǎng)膜光損傷等因素相關(guān)。免疫炎癥反應(yīng)被證實(shí)在包括AMD在內(nèi)的多種年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病發(fā)病中至關(guān)重要。慢性持久炎癥狀態(tài)下視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（retinal pigment epithelium，RPE）逐漸凋亡，屏障功能減弱，眼底結(jié)構(gòu)改變，血管生成與破壞的穩(wěn)態(tài)失衡，誘使促血管新生的關(guān)鍵因子VEGF水平上調(diào)，是wAMD患者眼底CNV生成的經(jīng)典途徑之一[10]。而wAMD病眼的CNV標(biāo)本中VEGF水平較常人明顯升高，且隨眼底炎癥加劇而升高[11]，提示著炎癥可刺激VEGF高表達(dá)，并誘導(dǎo)CNV生成，促進(jìn)wAMD的病變發(fā)展。

當(dāng)下熱點(diǎn)研究的TLR3與其介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路已被證實(shí)深度參與了wAMD患者眼底CNV的生成和wAMD病情推進(jìn)[3]。錢丹[12]實(shí)驗(yàn)結(jié)果闡明wAMD患者予TLR3配體刺激后補(bǔ)體系統(tǒng)的促炎作用加強(qiáng)，炎性因子白介素（interleukin，IL）如IL-6、IL-8等表達(dá)上升，而常人外周血中并無TLR3高表達(dá)的證據(jù)，同等刺激下亦無炎性指標(biāo)升高的表現(xiàn)。Shiose[13]證實(shí)通過抑制TLR3表達(dá)，可減輕甚至消除視網(wǎng)膜炎癥。若能通過有效控制TLR3水平，減輕視網(wǎng)膜炎癥，防止CNV復(fù)發(fā)、保護(hù)黃斑結(jié)構(gòu)，對(duì)治療wAMD都將會(huì)是里程碑式的進(jìn)步。

“視瞻昏渺”一詞出自《證治準(zhǔn)繩》，是中國(guó)古代醫(yī)家對(duì)眼外觀未見異常病變，但患者自訴視物蒙昧不清眼病的統(tǒng)稱，是曾慶華教授認(rèn)為在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中的認(rèn)識(shí)中與AMD病情特點(diǎn)最為貼切的疾病，彭清華教授也在《中醫(yī)眼科學(xué)》中規(guī)范了“視瞻昏渺”病癥范疇即年齡相關(guān)性黃斑變性。其起病機(jī)理歸結(jié)于肝腎虧虛，肝精向上通乎目系，若其所涵精血充沛，而能辨物明色；腎精充旺，則目精視明。如水液代謝失約，上滲于目，則見黃斑水腫，后期易致脈絡(luò)瘀滯，衍生新生血管。雖見濕、瘀等實(shí)性產(chǎn)物，但其本質(zhì)上仍以肝腎虧虛貫穿始終，故而施治時(shí)需不忘以補(bǔ)益肝腎為基礎(chǔ)，進(jìn)而再行活血、利水等。本研究采用歸芍地黃湯加減，以六味地黃湯去熟地之滋膩，易生地取其清潤(rùn)，又增當(dāng)歸、白芍滋血養(yǎng)陰而成，補(bǔ)中有瀉，瀉不傷正，加薏苡仁淡滲利水、利濕健脾，墨旱蓮既能止眼底出血，又養(yǎng)肝腎以調(diào)本虛。諸藥合用，共奏補(bǔ)肝益腎，活血利水之效。藥理研究示生地中的梓醇在抗炎、延緩細(xì)胞氧化和凋亡等方面發(fā)揮一定功用[14]；當(dāng)歸為“血中圣藥”，所含阿魏酸、當(dāng)歸多糖可保護(hù)血管內(nèi)皮，緩解急、慢性炎癥；白芍皂苷能有效抑炎，減低IL-6等炎癥因子在機(jī)體疾病反應(yīng)中的過度分泌[15]；祛濕良藥茯苓，主要成分三萜可顯著抗衰老，激活免疫、清除自由基，有效消退眼底水腫。歸芍地黃湯加減從整體上能減輕炎癥、修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，延緩細(xì)胞老化、改善免疫機(jī)能等，從宏觀治療wAMD。

本研究顯示，歸芍地黃湯加減與康柏西普注射的聯(lián)合治療對(duì)于提高患者BCVA，促進(jìn)眼底出血、滲出的吸收，降低CMT，改善CNV滲漏均有著不錯(cuò)的成效，且結(jié)果支持此法是通過抑制血清TLR3高表達(dá)以緩解眼底炎癥，并對(duì)歸芍地黃湯加減改善肝腎虧虛型wAMD的患者臨床癥狀及眼底表現(xiàn)具有一定參考意義。