聽神經(jīng)病患者擴(kuò)展高頻聽力學(xué)特點分析

徐玉芹 謝林怡陸玲熊芬王茂華蘭蘭楊燁張思思趙寧王秋菊*

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，江蘇省醫(yī)學(xué)重點學(xué)科(南京210000)

2解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部(北京100853)

3南京鼓樓醫(yī)院耳鼻咽喉研究所（南京210000）

4國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(北京100853)

5佛山市第一人民醫(yī)院（中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院）耳-側(cè)顱底外科，聽覺與平衡醫(yī)學(xué)研究所(佛山528000)

聽神經(jīng)病（auditory neuropathy,AN）是一種特殊的感音神經(jīng)性聾，近來被人們逐漸重視，聽神經(jīng)病是指可以接收到聲音，但因為神經(jīng)的同步化放電功能較差，所以患者不能理解所接受的信息。AN患者純音測聽表現(xiàn)多樣，以低頻減退為主，主要累及0.125～1kHz，多表現(xiàn)為輕、中度的聽力減退。但是，對于擴(kuò)展高頻部分的聽力，往往會忽略掉，目前臨床上未見與此有關(guān)報道。現(xiàn)本文就低頻下降且高頻正常的聽神經(jīng)病患者擴(kuò)展高頻的聽力學(xué)特點進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

本研究的AN組患者均來自2015年8月至2018年2月間總醫(yī)院門診經(jīng)團(tuán)隊教授的醫(yī)學(xué)診斷而確診的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：聽性腦干反應(yīng)不能引出反應(yīng)或嚴(yán)重異常；耳聲發(fā)射引出正常或輕度異常；言語識別率與純音聽力不成比例下降，特別是在噪聲中理解困難；影像學(xué)檢查顳骨CT掃描或顱腦MRI未見異常，無噪聲接觸史，無輔助設(shè)備佩戴史，且研究對象本人均可準(zhǔn)確陳述病史。AN組：本研究選擇低頻下降型且高頻聽力正常（4-8kHz的聽閾≤25dBHL）13例（18耳），其中男性9例，女性4例，年齡16～37歲，平均年齡為23.92±6.57歲。正常組：15例（30耳），其中男性7例，女性8例，年齡16～35歲，平均年齡為25.13±4.58歲，雙耳具有正常聽力敏感度（0.125-8kHz的聽閾≤25dBHL），且在0.125～8kHz各個頻率處兩耳之間閾值差異低于10dB。入組患者沒有噪聲暴露或耳毒性藥物史；沒有聽覺，心理或醫(yī)學(xué)并發(fā)癥等。

1.2 純音聽閾測試

實驗采用MadsenConera型臨床聽力計，測試環(huán)境經(jīng)校準(zhǔn)滿足GB/T7341.2-1998的標(biāo)準(zhǔn)隔聲室中進(jìn)行，本底噪聲≤30dBA，由專業(yè)人員在規(guī)范操作下進(jìn)行純音測聽。常規(guī)純音測試，氣導(dǎo)耳機(jī)選用TDH頭戴式耳機(jī)，測試頻率為0.125～8kHz每倍頻程頻率，其最大輸出分別為80、105、115、120、120、120、105dBHL，各頻率最小輸出為-20dBHL。擴(kuò)展高頻測聽，氣導(dǎo)耳機(jī)選用HDA200頭戴式耳機(jī)，測試頻率為9～20kHz每倍頻程頻率，其最大輸出分別為100、95、90、85、65、55、30、5dBHL，各頻率最小輸出為-20dBHL。在測試過程中，如果各頻率在最大輸出未引出反應(yīng)時，均記為最大輸出值加10dBHL。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

運用SPSS.22統(tǒng)計處理軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗，不符合正態(tài)分布采用Wilcoxon符號秩和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗和Fisher精確檢驗，均以P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨著頻率升高，擴(kuò)展高頻聽閾提高；頻率升高到一定程度，則聽閾檢出率降低、敏感性降低（表2、3）。在4～8kHz，正常組閾值均低于AN組且P值均小于0.01，具有顯著性差異（表1）。在9～20kHz，正常組的擴(kuò)展高頻閾值也均低于AN組，并且在9～14kHz以及18kHz具有顯著性差異（P<0.05)，且在9～11.2kHz更為明顯(P<0.01)（表2，圖1）。正常組檢出率高于AN組，正常組在18kHz開始下降（18kHz為96.7%，20kHz為76.7%），AN組在16kHz開始下降（16kHz為88.9%，18kHz為77.8%，20kHz為50%），兩組之間均不存在統(tǒng)計學(xué)差異（表3）。

圖1 兩組受試者擴(kuò)展高頻聽閾結(jié)果Fig.1 Extended high-frequency hearing threshold results for two groups of subjects

表1 4～8kHz聽閾結(jié)果（dBHL,±s）Table 1 4～8kHz hearing threshold results（dBHL,±s）

表1 4～8kHz聽閾結(jié)果（dBHL,±s）Table 1 4～8kHz hearing threshold results（dBHL,±s）

Note:The threshold of the normal group is lower than that of the AN group at 4-8kHz and there is a significant difference(P<0.01)(*P<0.05,**P<0.01)

Normal group(n=30)AN group(n=18)P 4kHz 6.17±6.655.83±5.43 17.78±6.0016.67±7.67<0.001**8kHz<0.001**

表2 擴(kuò)展高頻聽閾結(jié)果（dBHL,±s）Table 2 Extended high-frequency hearing threshold results（dBHL,±s）

表2 擴(kuò)展高頻聽閾結(jié)果（dBHL,±s）Table 2 Extended high-frequency hearing threshold results（dBHL,±s）

Note:The results of the extended high-frequency hearing threshold between the AN group and the normal group.The UHF hearing threshold of the normal group is lower than that of the AN group at 9-20kHz,and there are significant differences between 9-14kHz and 18kHz(P<0.05)(*P<0.05,**P<0.01).

Normal group（n=30）5.50±9.046.67±12.487.67±8.689.67±10.823.17±11.8513.83±14.6012.03±10.062.83±8.27 18.06±8.9318.33±13.1721.94±19.7921.67±17.4918.89±23.3026.67±24.1921.11±13.236.94±8.77<0.001**0.003**0.009**0.015*0.014*0.0520.036*0.110 AN group（n=18）P 9kHz 10kHz 11.2kHz 12.5kHz 14kHz 16kHz 18kHz 20kHz

表3 擴(kuò)展高頻檢出率[耳數(shù)(%)]Table 3 Extended high-frequency detection rate[ears(%)]

3 討論

關(guān)于聽神經(jīng)病，1992年，顧瑞教授報告了16例中樞性低頻感音神經(jīng)性聽力減退病例，并為之命名為“中樞性低頻感音神經(jīng)性聽力減退”[1]。1996年，Starr[2]對其聽神經(jīng)功能受損而耳蝸外毛細(xì)胞正常的一類疾病稱之為“聽神經(jīng)病”，并被廣泛應(yīng)用。之后，陸續(xù)有很多學(xué)者對此進(jìn)行命名，如“耳蝸神經(jīng)病”[3]、“神經(jīng)性聽力損失/聽神經(jīng)傳導(dǎo)病變”[4]、“聽神經(jīng)病/聽覺失同步化(Auditory Neuropathy/Auditory Dys-synchrony,AN/AD)”[5]等。提出采用“AN/AD ”命名是因為人們慢慢發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)病的病變部位不止是聽神經(jīng)，也可涉及到內(nèi)毛細(xì)胞，聽神經(jīng)螺旋神經(jīng)節(jié)以及突觸等部位[6]。2008年，相關(guān)專家提出“聽神經(jīng)病譜系障礙”這個名稱[7]。但在2015年，Gary Rance等[8]表示，關(guān)于聽神經(jīng)病的病因已逐漸明確，不適宜用“譜系障礙”診斷該病，應(yīng)繼續(xù)采用聽神經(jīng)病的臨床診斷。它的聽力學(xué)特征在于純音閾值與言語識別率不成比例，聽性腦干反應(yīng)（auditory brainstem responses，ABR）缺失或重復(fù)性差表示聽神經(jīng)功能異常，耳聲發(fā)射（otoacoustic emission，OAE）多表現(xiàn)正常反應(yīng)外毛細(xì)胞功能正常。在臨床上，聽神經(jīng)病的伴隨癥狀越來越多，常伴發(fā)耳鳴，周圍神經(jīng)病，前庭功能異常等癥狀[9]。

AN是感音神經(jīng)性聾的一種類型，冀飛[10]等人提出純音聽力損失程度從輕、中度到重度、極重度不等，但以輕中度聽力損失為主（超過50%），聽力圖類型亦多種多樣，上升型聽力圖(即1kHz以下低頻損失較重，2、4、8kHz受累較輕)占有相當(dāng)?shù)谋壤Ｋ缘皖l下降型患者中，會存在一部分患者高頻聽力是正常的。1996年Starr等[2]報道的10例AN患者中有5例純音聽力呈低頻聽力下降。2000年，顧瑞等[11]強(qiáng)調(diào)該病是通過聽力圖所顯示的低頻損失而得出的初步診斷印象。謝林怡[12]等人發(fā)現(xiàn)AN患者隨著病程的進(jìn)展，病變逐漸累及高頻，而擴(kuò)展高頻測試可以發(fā)現(xiàn)早期高頻聽力損失。目前在臨床中，部分AN患者高頻部分聽力處于正常，但尚未見有學(xué)者對于其擴(kuò)展高頻開展研究。

擴(kuò)展高頻檢查，有助于發(fā)現(xiàn)8kHz以上頻率的聽力變化，我們常用于發(fā)現(xiàn)早期聽力損傷的患者。由于擴(kuò)展高頻檢測對耳機(jī)要求高，測試結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，因此在臨床應(yīng)用中受到限制。但是，臨床有大量研究證實擴(kuò)展高頻對檢測出隱形聽力損失具有一定的作用，并建議將擴(kuò)展高頻測試列為臨床常規(guī)檢查項目。國外一些學(xué)者的研究也證明早期聲損傷首先發(fā)生在10～20kHz頻率范圍內(nèi)，10kHz以上頻率出現(xiàn)異常可早于其它頻率[13]。對于AN患者，常規(guī)我們只關(guān)注于低頻聽力損傷或者在常規(guī)1～8kHz聽力損傷，而擴(kuò)展高頻部分，往往會忽視。在本文中，為了研究所需，我們選擇低頻下降的聽神經(jīng)病患者，但是高頻正常（4-8kHz的聽閾≤25dBHL）。我們想要觀察對于高頻部分正常的AN患者，擴(kuò)展高頻是否會有影響。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)高頻正常的AN患者擴(kuò)展高頻是受損的，且在9～14kHz以及18kHz較明顯(P<0.05)。臨床中，對于高頻較低頻易受損的原因還不明確。根據(jù)Bekesy行波學(xué)說，聲波在基底膜上傳遞，高頻最大振幅在蝸底，低頻的最大振幅在蝸頂。在3排外毛細(xì)胞中，第三排外毛細(xì)胞的形態(tài)學(xué)異常及細(xì)胞的缺失較重，而內(nèi)毛細(xì)胞位于耳蝸基底膜內(nèi)側(cè)，近骨螺旋板，振度最小，故不易損傷。當(dāng)外毛細(xì)胞及支持細(xì)胞受累后，才逐漸出現(xiàn)內(nèi)毛細(xì)胞的損傷。可見當(dāng)毛細(xì)胞受損時，首先以耳蝸底回的外毛細(xì)胞損傷為主，則高頻聽力損失明顯[14]。也有研究[15]說明基底外毛細(xì)胞可能比頂端外毛細(xì)胞更容易受到自由基的破壞，通過添加自由基清除劑正乙酰半胱氨酸，對苯二胺，谷胱甘肽，甘露醇或水楊酸酯，可以顯著提高基底外毛細(xì)胞的存活率；抗氧化劑的保護(hù)意味著基底外毛細(xì)胞的加速死亡是由于自由基的損害，則內(nèi)耳聽力下降由高頻向中低頻發(fā)展。所以本文對AN患者進(jìn)行觀察，在本研究中AN患者低頻有損傷，但是高頻正常，由以往的研究說明來看，此類患者是否存在一定的隱形高頻損傷有待確認(rèn)。耳蝸毛細(xì)胞換能過程需外淋巴液中正常的鈣離子濃度作為必要條件[16]，其通道主要為L型通道[17]，L型鈣通道密度從低頻區(qū)（第4回）到高頻區(qū)（第2回）有逐漸增加的趨勢[18]，且第4回和第2回的外毛細(xì)胞L型鈣通道分布有顯著性意義。當(dāng)受一定刺激后，鈣通道打開，Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致高頻區(qū)游離的Ca2+高于低頻區(qū)，高頻區(qū)更容易形成鈣超載而受到損傷。本文中，我們發(fā)現(xiàn)隨著擴(kuò)展高頻頻率升高，正常組和AN組檢出率均下降，正常組檢出率在18kHz開始下降（18kHz為 96.7%，20kHz為76.7%），AN組檢出率在16kHz開始下降（16kHz為88.9%，18kHz為77.8%，20kHz為50%）。劉泊[19]等人也發(fā)現(xiàn)同一年齡段實驗組擴(kuò)展高頻測聽檢出率隨著頻率的升高而降低，正常組在31～40歲及41～50歲兩個年齡段，擴(kuò)展高頻檢出率也是隨著頻率的升高而降低，此結(jié)果與本文結(jié)果相近。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)雖然AN患者高頻聽力正常，但是閾值還是顯著高于正常組，且其擴(kuò)展高頻聽閾均高于正常組，在9～14kHz以及18kHz具有顯著性差異(P<0.05)，并且在9～11.2kHz更為明顯(P<0.01)。目前臨床中，已經(jīng)有很多關(guān)于擴(kuò)展高頻的研究，學(xué)者們認(rèn)為對于擴(kuò)展高頻部分應(yīng)引起高度重視，相關(guān)的設(shè)備和技術(shù)需進(jìn)一步改進(jìn)并應(yīng)用于臨床[20]。對于神經(jīng)性聽力損失、中耳炎、外傷性鼓膜穿孔、突聾、地中海貧血等患者，在擴(kuò)展高頻部分的聽力都有不同程度的聽力下降。王越[21]等人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)高強(qiáng)度噪聲刺激后，10～20kHz聽力損失早于0.5～6kHz。陳峰[22]等人發(fā)現(xiàn)分泌性中耳炎患者導(dǎo)致的感音神經(jīng)性耳聾，治療后低頻區(qū)聽力相對恢復(fù)，但是擴(kuò)展高頻部分改善不明顯。在2010年，孫月華[23]等人發(fā)現(xiàn)外傷性鼓膜穿孔患者鼓膜愈合后常頻段純音氣、骨導(dǎo)聽閾恢復(fù)較好，但擴(kuò)展高頻區(qū)恢復(fù)較慢，甚至不可逆。2015年，江珊[24]等人研究發(fā)現(xiàn)，地中海貧血患者在經(jīng)過治療后，擴(kuò)展高頻聽閾升高。因此，在臨床中，我們不僅需要對低頻聽力損失進(jìn)行干預(yù)，高頻部分也不容忽視，也需要對其給予一定的干預(yù)措施。

目前也已證實年齡對擴(kuò)展高頻聽閾有不同程度的影響，劉泊[25]等報道，40歲以下正常人群擴(kuò)展高頻的閾值較低，且閾值隨年齡變化幅度較小，但40歲以上者隨年齡增長閾值增加明顯；Somma G[26]等也認(rèn)為擴(kuò)展高頻聽力可用于評估40歲以下工人的早期噪音性聽力損失，40歲以后，年齡似乎起著越來越大的作用，年齡相關(guān)的擴(kuò)展高頻聽力損失所占比重明顯高于工作中噪音導(dǎo)致的聽力損傷。因此，正是考慮到年齡因素，本文中，我們在設(shè)定納入標(biāo)準(zhǔn)時，選取了低于40歲的聽神經(jīng)病患者。

在本文中我們也發(fā)現(xiàn)，即使AN患者的高頻正常，但是在超高頻部分，也存在隱形聽力損失。但是在臨床中，一般只進(jìn)行常規(guī)的聽力檢測頻率包括0.125～8kHz，對于超高頻8kHz以上不做常規(guī)檢測，這可能會出現(xiàn)漏查漏診的現(xiàn)象。劉浩強(qiáng)[27]等人發(fā)現(xiàn)，單側(cè)耳聾患者健耳在超高頻出現(xiàn)隱形聽力損失，建議對單側(cè)耳聾患者的健耳常規(guī)行擴(kuò)展高頻聽閾檢測。因此建議在臨床實踐中確立擴(kuò)展高頻聽力檢測的性能，將其作為聽神經(jīng)病患者的一項輔助診斷的檢查方式，擴(kuò)大對患者聽力范圍的研究，盡早發(fā)現(xiàn)隱形聽力損失，為早期干預(yù)提供依據(jù)。