鼓室內和耳后應用糖皮質激素治療突發性聾的Meta分析

侯佳賓韓春姬劉迪金玉蓮,3*

1延邊大學附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科（延吉133000）

2延邊大學醫學院預防醫學教研室（延吉133002）

3上海交通大學醫學院附屬新華醫院耳鼻咽喉頭頸外科,上海交通大學醫學院耳科研究所,耳鼻疾病重點研究室(上海200092)

突發性聾（sudden sensorineural hearing loss,SSNHL）簡稱突聾，是指原因不明的感音神經性聽力損失[1]。近年來SSNHL的發病率明顯上升且發病年齡趨于年輕化，年齡中位數為41歲[2]。90%SSNHL完善檢查后不能查明病因[3]。目前全身使用糖皮質激素雖是SSNHL的初始治療藥物[1,4]，但全身副作用大、部分有基礎疾病患者不能使用。關于耳后和鼓室內兩種局部用藥的療效的研究文章很多，但缺乏高質量的循證依據。本研究通過檢索隨機對照研究（randomized controlled trials，RCTs）文獻，評價耳后與鼓室內SSNHL治療的有效性及安全性，供臨床醫生和患者參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準

研究對象：診斷符合2005或2015年SSNHL指南[1,5]；基礎治療符合指南治療原則；干預措施：實驗組：耳后注射糖皮質激素，對照組：鼓室內注射相同的糖皮質激素。療效評價指標：依據平均聽閾測定（pure tone average，PTA）結果，按2015年SSNHL指南的標準分為痊愈、顯效、有效和無效。痊愈率=痊愈例數/總例數×100%；總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。耳鳴總有效率：耳鳴改善1級以上例數/總例數×100%[2]。研究類型：RCTs；不限制盲法、語言。

1.1.2 排除標準

①無法獲取摘要或全文；②重復發表；③未說明激素名稱；④信息不全。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Cochrane等數據庫2005～2020年國內外公開發表的文獻。中文檢索詞：突聾、突發性聾、突發性耳聾、糖皮質激素、耳后注射、鼓室內注射、鼓室注射、隨機對照研究等；英文檢索詞：sudden hearing loss、sudden sensorineural hearing loss、steroid、dexamethasone、methylprednisolone、intratympanic injection、postauricular injection、randomized等，檢索結果的參考文獻進行再次手工檢索。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

按照PICOS原則，由2名評價者（侯佳賓和劉迪）獨立篩選，如意見不一致，交于第三方討論并最終確定（金玉蓮），提取數據并制作表格。采用Cochrane Handbook 6.0[6]評價納入文獻的質量，以偏倚風險摘要顯示。

1.4 統計分析

使用RevMan5.4軟件包進行數據處理。通過計算I2值確定文獻異質性，若I2＜50%，使用固定效應模型進行分析；若I2≥50%，使用隨機效應模型進行分析。二分類變量使用相對危險度（relative risk，RR）進行分析。采用α=0.05的作為檢驗水準，計算95%CI，若P＜0.05則差異有統計學意義，分別評價總有效率、痊愈率、伴隨癥狀總有效率及不良反應發生率。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索得到1072篇文獻，去掉重復文獻后剩余730篇，通過閱讀摘要排除不相關后剩余44篇，閱讀全文，排除回顧性研究、非RCTs29篇，最終確定15篇（圖1）。耳后注射為我國探索的激素注射途徑，未發現國外符合標準的文獻，均為中文文獻。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature search profile

2.2 納入研究基本特征

共納入文獻15篇研究[7-21]（表1），共有1358例受試者；除3篇文獻年齡未說明外，其余均為18歲以上患者；在納入指標中，2篇文獻[12,15]對SSNHL納入指標進行了分型限定，4篇文獻[18-21]為SSNHL伴糖尿病的患者。3篇[8,10,18]研究使用地塞米松，其余為甲潑尼龍琥珀酸鈉。各個研究的基礎治療均按照指南進行，差異較小。

表1 研究特征Table 1 Study characteristics

2.3 納入文獻的質量分析

本文共納入文獻15篇，其中5項研究[13,17,18,20,21]未描述是否隨機，1篇[7]文獻使用住院信息進行隨機，偏倚風險較高；未采用分配隱藏、盲法的占比較大，具體見圖2。

圖2 RCTs偏倚風險評估Fig.2 Risk of bias summary

2.4 發表偏倚

鼓室內和耳后注射糖皮質激素對比分析的漏斗圖（圖3）兩邊基本對稱，存在發表風險的可能性小。

圖3 納入文獻的整體漏斗圖Fig.3 The overall funnel diagram of the included literature

2.5 鼓室內和耳后應用糖皮質激素治療SSNHL的對比的Meta分析

2.5.1 鼓室內和耳后應用糖皮質激素治療SSNHL療效對比

在總有效率和痊愈率評估方面共納入文獻15篇（圖4、圖5）文獻，共計1358例受試者，各研究中異質性較低（總有效率：P=0.87，I2=0%，痊愈率：P=0.37，I2=8%），使用固定模型進行Meta分析后結果顯示：耳后注射組總有效率顯著大于鼓室內注射組（RR=1.10，95%CI為1.04～1.15，P=0.0005）；耳后注射組痊愈率大于鼓室內注射組（RR=1.18，95%CI為1.02～1.36，P=0.03）。

圖4 基于固定效應模型的鼓室內與耳后應用糖皮質激素的總有效率比較森林圖Fig.4 Forest plot of total effective rate of intratympanic and retroauricular glucocorticoids based on fixed effect model

圖5 基于固定效應模型的鼓室內與耳后應用糖皮質激素痊愈率比較森林圖Fig.5 Forest plot of recovery rate of intratympanic and retroauricular glucocorticoids based on fixed effect model

2.5.2 伴隨癥狀恢復情況

在納入文獻中，共5篇[8,11,12,15,21]描述耳鳴改善情況、2篇[15,21]說明眩暈恢復情況和1篇[21]說明耳悶恢復情況。僅對耳鳴總有效率進行Meta分析，共納入5篇（圖6），共416例，各研究中異質性較低（P=0.25，I2=25%），使用固定模型進行Meta分析后結果顯示兩組耳鳴總有效率無統計學差異（RR=1.08，95%CI為0.99～1.18，P=0.10）。

圖6 基于固定效應模型的鼓室內與耳后應用糖皮質激素耳鳴總有效率比較森林圖Fig.6 Forestplotoftotaleffectiverateoftinnitususingglucocorticoidindrumchamberandbehindearbasedonfixedeffectmodel

2.5.3 安全性分析

共納入文獻5篇（圖7），共500例受試者，各研究中異質性較低（P=0.29，I2=19%），使用固定模型進行Meta分析后結果顯示：耳后注射組使用激素的不良反應顯著低于鼓室內注射（RR=0.47，95%CI為0.31～0.69，P=0.0001）。

圖7 鼓室內與耳后應用糖皮質激素不良反應情況比較森林圖Fig.7 Comparative forest plot of adverse reactions

3 討論

目前SSNHL的病因仍不明確，可能的原因有病毒感染、腫瘤和免疫損傷等[22]。SSNHL患者常伴焦慮、抑郁等心理問題，是耳內科較為緊急且棘手的疾病[23-25]。糖皮質激素的應用目前還沒有足夠的循證依據[3,26]，但仍被用做重要的初始治療方案之一[1,4]。全身糖皮質激素可能會出現一系列副作用，并且高血壓、糖尿病等患者的應用也受到限制；而鼓室注射屬于侵入性操作，可引起嚴重不良反應[3,10,11]，同時也不可避免的會使藥物從咽鼓管流失，無法獲得穩定的藥物濃度[27]；耳后注射則不良反應少，且達峰時間早、局部藥物濃度高、體循環血藥濃度低[28]。楊曉琪等[29]首次通過耳后注射作為補救治療SSNHL，隨后被應用于難治性SSNHL患者和有基礎疾病不能全身使用激素的患者，獲得了較好的療效。2015年SSNHL指南[1]將耳后和鼓室內注射列為補救治療措施，本文旨在進一步探討兩種局部激素作為初始治療的療效與安全性。

在療效方面，雖然孫彩波等[30]對耳后注射和鼓室內注射進行過Meta分析，但只分析了總有效率，納入文獻量不多。本研究在其6篇的基礎上增加了9篇文獻，并進行全面的薈萃分析，從而得出有力的證據。本次Meta分析結果顯示耳后注射組的總有效率和痊愈率均大于鼓室內注射組，與孫彩波等[30]的Meta分析結果一致。王海茹等[31]的Meta分析結果表明耳后注射的療效同樣優于全身應用糖皮質激素。總體而言，耳后注射糖皮質激素治療SSNHL是有效且值得重視的。

伴隨癥狀方面僅耳鳴有足夠的樣本量進行分析，結果提示兩組耳鳴總有效率無統計學差異，需要更多的研究來證實耳鳴及其他伴隨癥狀在SSNHL在兩種局部激素治療方面是否有差異。在具體描述的不良反應中[10-12,15,19-21]，鼓室內注射組一共136例，其中眩暈42例、惡心3例、鼓膜穿孔5例、耳鳴6例、皮下淤血8例、急性中耳炎1例、鼓室感染3例、燒灼感8例、疼痛59例；耳后注射組一共52例，其中眩暈9例、惡心1例、困倦1例、耳鳴2例、皮下淤血8例、燒灼感5例。在鼓室內注射組中，較為嚴重并發癥（鼓膜穿孔、鼓室感染）多，且不宜恢復，而耳后注射組均為一過性，無嚴重后果。Meta分析結果表明耳后注射組不良反應明顯低于鼓室內注射組，可以認為耳后注射比鼓室內注射更加安全。

雖然本研究患者基數大、納入研究充足，但仍存在很多問題：①未能控制混雜因素：年齡、聽力受損程度、伴隨癥狀和基礎疾病均會影響療效，但原始文獻均未將其分組，無法進行分析。這些因素廣泛存在于SSNHL患者中，每個研究的比例相差不大，對結果影響較小，欲排除這些影響因素，需要更大的樣本量，更細致的分組和嚴格的統計學方法來評估。②納入研究的方法學質量較低：只有5項說明隨機序列產生方式，絕大部分未說明是否做到分配隱藏、使用盲法。綜上所述，雖然本次Meta分析結果在總有效率和痊愈率方面耳后注射糖皮質激素的效果優于鼓室內注射，且不良反應發生率和程度都比鼓室內注射低，但仍需要進行方法學上嚴謹、標準化的、多中心、高質量的RCTs加以確定耳后注射糖皮質激素是否能成為初始治療SSNHL的首選治療方式。