不同內淋巴囊術式反轉梅尼埃病膜迷路積水的對比研究

胡俊蛟何郡黃超汪芹蔣文琪張智雯陳意超彭安全*

1中南大學湘雅二醫院耳鼻咽喉頭頸外科（長沙410011）

2中南大學湘雅二醫院放射科（長沙410011）

梅尼埃病（Meniere’s disease，MD）是一種特發性內耳疾病，臨床表現為發作性眩暈、波動性聽力下降、耳鳴和（或）耳悶，其癥狀的發生可能與膜迷路積水(endolymphatic hydrops，EH)有關[1]。依據 MD的治療指南，當保守治療無效時，內淋巴囊手術可作為首選治療方式[2]，包括內淋巴囊切開引流術(endolymphatic sac drainage，EDD)及內淋巴囊減壓術(endolymphatic sac decompression，ESD)；而近年來報道一種新術式-內淋巴導管夾閉術（endolymphatic duct blockage，EDB），據稱可有效控制眩暈保存聽力[3]。但這三種手術方式均以癥狀控制作為療效評估標準，缺乏客觀評定生物標志，由于MD的臨床表現呈波動性和自行緩解的特點，手術療效存有爭議[4]。通過內淋巴囊手術能否降低MD患者的EH仍不明確。如果這類手術確能減輕積水，何時發生以及是否伴隨癥狀變化均有待闡明。在本研究中，我們在三個時間點，即術前，術后2周及術后12個月以上，利用鼓室聯合靜脈注射釓對比劑行增強顳骨MRI動態評估EH變化，比較三種手術方法反轉EH的有效性及出現EH反轉的時間點以及與聽力和眩暈發作的關系。

1 臨床資料與研究方法

1.1 研究對象

參照2017年中華醫學會耳鼻咽喉科學分會和中華耳鼻咽喉科雜志編委會制定的MD診斷和治療指南[2]。2017年7月到2019年10月對符合臨床診斷的單側難治性MD病人，在內耳釓增強MRI證實EH后實施手術，26例行EDB術，18例行EDD術，12例行ESD術。難治性MD定義為經藥物保守治療和心理治療無效的反復眩暈發作>6個月的患者[5]。只有完成了術前（第一次），術后2周（第二次），術后12個月以上（第三次）內耳釓增強MRI檢查的病人納入本研究。EDB組共10例（女5例，男5例）符合納入標準，年齡范圍：37-62歲，平均年齡49.4歲；EDD組共9例(女6例，男3例)納入研究，年齡范圍29-66歲；平均年齡48.1歲；ESD組8例（女5例，男3例)納入研究，年齡范圍37-73歲；平均年齡49.4歲。

1.1.1 眩暈療效評價

眩暈發作是指眩暈持續時間大于20分鐘[3]。由于本研究部分病人隨訪時間未達24個月，參考Gurkov[6]提出的MD治療后眩暈控制的療效評估方法，比較治療后最近復查的6個月眩暈發作次數與治療前6個月眩暈發作次數，按分值計。得分=(手術后最近6個月發作次數／手術前6個月發作次數)×100。根據得分值將眩暈控制程度分為5級：A級：0分(完全控制)；B級：1～40分(基本控制)；C級：41～80分(部分控制)；D 級：80～120分(未控制)；E級：>120分(加重)。

1.1.2 聽力療效評定

聽力療效評定以術前6個月最差一次純音測聽0.5、1.0、2.0、3.0 kHz的平均聽閾減去手術后最近6個月期間最差一次的相應頻率平均聽閾進行評定。增加超過10dB定義為聽力下降，降低超過10dB定義為聽力提高，變化在10dB范圍內定義為聽力無變化。

本研究獲得湘雅二醫院醫學倫理委員會批準。所有患者均自愿接受鼓室和靜脈注射釓對比劑行MRI檢測EH，確診MD后接受手術，所有患者均獲得知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 內耳釓增強MRI方法

參照我們已報道的方法[7,8]。

1.2.2 圖像分析

所有磁共振圖像均采用雙盲法由兩位經驗豐富的放射科醫師進行評估分析，3D real IR圖像上，外淋巴為白色高信號，內淋巴為黑色低信號，周圍的骨性結構為灰色等信號；另外，我們利用偽彩色技術得到了相應的MRI彩色圖像，外淋巴為淺綠色信號，內淋巴為深藍色信號，周圍骨性結構為淺藍色信號。

根據Nakashima[9]等人制定的標準，耳蝸EH程度可分為3級：0級（無EH）：未顯示前庭膜，I級（輕度EH）：蝸管面積與前庭階面積相等，II級（顯著EH）：蝸管面積大于前庭階面積。使用Siemens syngo工作站在軸位平面上勾畫出前庭內淋巴和外淋巴范圍，計算前庭內淋巴間隙體積占前庭總淋巴體積的比值（endolymph to vestibule volume ratio,EVVR）。按照Wesseler等[10]提出的前庭積水體積率的計算方法，對顯示前庭的每個層面分別測試，并求平均值。通常4-5個層面，使人為因素導致的結果差異最小化。0級，EVVR小于30%；I級，EVVR在30-50%之間；II級，EVVR大于50%。按照Uno等[11]提出的前庭積水變化的評估：EVVR提高>10%代表前庭積水增加，EVVR降低>10%代表前庭積水減少，EVVR改變≤10%代表前庭積水無變化，EVVR下降到<30%代表前庭積水完全反轉。

1.2.3 ESD,EDD和EDB的手術方法

手術步驟：ESD：行單純乳突切開，充分輪廓化，磨除后顱窩表面的骨質，顯露位于乙狀竇和后半規管下緣之間的內淋巴囊，包括皺襞部分。EDD：以L形切口切開骨外段內淋巴囊，進入囊腔可見光滑的內外側囊壁，大部分病例可見微量內淋巴液流出，部分腔內可見微絨毛，某些病人囊腔閉合需要仔細甄別，必須確保是切開了囊腔而不是囊壁纖維組織層。而EDB術式參考我們先前報道的方法[7，8]。所有手術為同一手術者完成。

1.2.4 統計分析

計數資料比較采用卡方檢驗進行分析，計量資料符合正態分布采用單因素方差分析，P<0.05認為差異有統計學意義。使用SPSS軟件（26.0版本，IBM公司）對數據進行統計分析。

2 結果

表1顯示了27例入選患者術前和術后的臨床資料，三組患者性別進行卡方檢驗發現無統計學差異(P>0.05)，術前和術后的三組病人分別進行年齡、癥狀持續時間、隨訪時間、術前聽力閾值、眩暈發作次數的兩兩比較，單因素方差分析結果無統計學差異(P>0.05)。

表1 27例患者的臨床資料，包括EDB組（1-10），EDD組（11-19）和ESD組（20-27）Table1 Clinical Profiles of all 27 Patients,Including Case Nos.1-10 in the EDB Group(n=10),Case Nos.1-19 in the EDD Group(n=9)and Case Nos.20-27 in the ESD Group(n=8)

EDB組（編號1-10）：與術前相比，術后2周無病例積水反轉；12個月以上顯示前庭積水反轉有3例，其中2例伴耳蝸積水分級下調，這3例積水反轉病人聽力提高，眩暈完全控制；1例積水加重伴眩暈發作次數增加；6例病人積水和聽力無變化，眩暈完全控制3例，基本控制1例和部分控制2例。圖1、圖2顯示7號患者術后2周EH輕微增加，而術后16個月前庭積水完全反轉，耳蝸積水由顯著降至輕微。

圖1 A：術前右耳耳蝸和前庭顯著積水，左耳無明顯積水；B：術后2周，右側耳蝸和前庭積水輕微增加；C：術后16個月前庭積水完全反轉，耳蝸積水程度降至輕微。白色箭頭指耳蝸，紅色箭頭指前庭。Fig.1 A.A significant EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)in right ear and no pathological finding in the left ear prior to surgery;B.A slight increase of EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)in right ear two weeks after surgery;C.A reversal of EH in the vestibule(red arrow)and a decrease of EH in the cochlea(white arrow)in right ear 16 months after surgery.

圖2 與圖1為同一病人的患耳連續MRI軸位掃描顯示術前（A和A1），術后2周（B和B1）和術后16個月（C和C1）積水的動態變化，白色箭頭指耳蝸，紅色箭頭指前庭。Fig.2 The serial MR images in figures A and A1(prior to surgery),B and B1(two weeks after surgery),C and C1(16 months after surgery)show a dynamic change of EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)in same patient shown in Fig.1.

EDD組(編號11-19)：與術前相比，第二次MRI顯示前庭和耳蝸積水均反轉有4例，積水無變化5例；第三次MRI顯示先前積水反轉的4例病人除1例前庭積水復發外，其余無變化，無新病人發生積水反轉；這4例積水反轉病人眩暈完全控制，但聽力提高只有1例，下降1例，2例無變化；1例前庭積水加重患者聽力無變化但眩暈次數減少；另4例積水無變化，聽力下降1例，無變化3例，眩暈完全控制1例，基本控制2例，部分控制1例。圖3、圖4顯示14號患者術后2周出現前庭和耳蝸積水完全反轉，而術后17個月時前庭積水復發，耳蝸積水反轉保持不變。

圖3 A：術前左側耳蝸輕度積水，前庭顯著積水；B：術后2周左側耳蝸和前庭積水完全反轉；C：術后17月左側耳蝸積水反轉保持不變，前庭積水復發。白色箭頭指耳蝸，紅色箭頭指前庭。Fig.3 A.A mild cochlear EH(white arrow)and a significant vestibular EH(red arrow)in the left ear prior to surgery;B.A reversal of EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)two weeks after surgery;C.The reversal of cochlear hydrops remained unchanged(white arrow)and a recurrence of vestibular hydrops(red arrow)17 months after surgery.

圖4 與圖3為同一病人的患耳連續MRI軸位掃描顯示術前（A和A1），術后2周（B和B1）和術后17個月（C和C1）積水的動態變化。白色箭頭指耳蝸，紅色箭頭指前庭。Fig.4 The serial MRI images in figures A and A1(prior to surgery),B and B1(two weeks after surgery),C and C1(17 months after surgery)show a dynamic change of EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)in same patient shown in Fig.3.

ESD組（編號20-27）：與術前相比，第二次和第三次MRI均未發現EH反轉病例；眩暈完全控制2例，基本控制3例，部分控制1例，未控制2例，而聽力提高1例，下降1例，6例無變化。圖5為23號患者在術后2周及15個月均顯示前庭耳蝸顯著積水，與術前相比無變化。

圖5 A：術前耳蝸和前庭顯著積水；B：術后2周積水無變化；C：術后15個月積水仍無變化。白色箭頭指耳蝸，紅色箭頭指前庭。Fig.5 A.A significant EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)in left ear prior to surgery;B.No changes of cochlear EH(white arrow)and vestibular EH(red arrow)two weeks after surgery;C.A significant EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)still remains unchanged 15 months after surgery.

3 討論

本研究發現EDB組有3例（3/10）、EDD組有4例（4/9）EH減少，提示EDB和EDD都有可能減少某些MD患者的EH。EDD組在術后2周出現EH反轉，EDB組術后2周沒有發現EH減少，而在術后數月發生反轉，表明內淋巴囊夾閉與內淋巴囊切開引流導致的EH反轉時間不同。而EDB組有5例（5/10）、EDD組有4例（4/9）病人的EH沒有任何改變，表明不論EDB還是EDD不能改善每一個MD病人的EH。ESD組術后2周和術后一年以上均未檢測出EH反轉，表明ESD不能減輕MD患者的EH。1例行EDB術和1例行EDD術的患者EH增加，可能是由于MD的自然發展過程而導致EH的擴大[12]。

內淋巴囊手術治療MD目的在于改善EH。既往研究表明內淋巴囊在內耳發揮重要的免疫防御功能，除吸收內淋巴液降解大分子物質外，也能分泌內淋巴液參與內耳液體電解質平衡[13]。免疫組化和超微結構研究顯示MD患者的內淋巴囊存在過度分泌糖蛋白[14]，并且內淋巴囊上皮中水通道蛋白-2的過表達也參與了EH的形成[15]，提示可能內淋巴囊分泌增加超過吸收而導致內耳壓力升高[3]。因此，阻斷內淋巴導管可能減輕內淋巴囊分泌過多引起的EH，這是EDB治療MD的潛在機制。而EDD和ESD被認為可改善內淋巴囊因萎縮或發育不良導致的內淋巴液吸收不足，盡管療效存有爭議[4]，但EDD和ESD仍然是目前控制眩暈和保留聽力的常用術式[2]，有研究表明EDD術確能減輕EH[16]。在本研究中，ESD組中未發現有EH反轉病例，不支持ESD減輕EH，但也可能因積水變化輕微，目前MRI技術無法覺察；而EDD組顯示部分病例在術后2周EH反轉，1例積水反轉病人在術后17個月再次出現前庭積水，可能內淋巴囊切口閉合、引流受阻所致。由于EDB和EDD在機制上是兩種完全不同的治療方法，某些MD患者通過這兩種原理相反的內淋巴囊手術反轉了EH，說明EH形成機制的多樣性和復雜性，內淋巴囊在MD中的確切作用仍有待闡明。

然而，EH變化能否伴隨臨床癥狀變化一直備受爭議[17]。雖然有關MD眩暈發作的機制不明，但內淋巴液的急性增加被認為是眩暈發作的可能原因，EH的減輕可能出現眩暈發作次數減少[18]，這一假設解釋了本研究中EDB和EDD兩組表現為EH反轉的患者眩暈被完全控制的原因。而大量證據表明MD低頻聽力下降是由內淋巴高壓的機械影響造成的[1]，因而EH減小可能伴低頻聽力提高。本研究中，EDB組EH反轉的3例患者聽力均有改善，顯示了EH與聽覺之間的因果關系。而EDD組EH反轉的4例患者中，1例聽力提高，1例聽力下降，2例無變化，沒有顯示EH的反轉與聽力改善有相關性，這一發現與先前的報道相一致[16]。從EH反轉的時間看，EDB組中術后2周未見EH減少病例，僅在術后12個月以上才檢測到EH反轉，表明EH的減少是術后的遲發效應；而EDD組術后2周就可以檢測到EH的減少，術后12個月以上并未發現新的EH減少病例，顯示為EH急性反轉，可能由于內淋巴囊切開后的機械引流作用所導致。這可能是兩組積水反轉病人術后聽力表現不同的原因。而三組中EH沒有減少的病人，部分患者眩暈發作得到不同程度控制，表明EH與MD的臨床表現仍有待進一步闡明，MD病人癥狀波動和手術安慰作用可能是其中的原因[4]。

本研究的局限性：首先，缺乏病理學證據解釋為什么EDB和EDD這兩種原理相反的手術方法都可以減輕EH，是否存在不同病理改變仍需進一步研究。其次，本研究樣本量偏小及術后觀察時間不夠長，仍需進一步增加病例數以及長期的隨訪觀察。

4 結論

本研究發現EDB和EDD均有可能反轉某些MD的EH,且反轉的病人眩暈完全控制；而ESD組未見積水反轉病例，部分病人眩暈也得到控制；EDB術后的EH反轉屬于手術遲發效應；而EDD術出現EH急性反轉，可能由于內淋巴囊切開后的機械性引流所導致。