強化他汀治療與他汀聯合依折麥布降脂療效比較

陳 方

天津市和平區五大道街社區衛生服務中心(天津 300050)

心血管疾病在目前及可預見的將來仍是我國第一大疾病,且是我國居民死亡的首位原因[1]。目前,循證證據支持降脂治療可以大幅降低冠心病患者死亡率和其他不良心血管結局發生率。2016年歐洲心臟病學會和歐洲動脈粥樣硬化學會發布的血脂指南建議高位患者使用阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀20/40mg強化降脂治療,但臨床實踐中有些患者即使在接受最大劑量的他汀治療也無法達到低密度脂蛋白C(LDL-C)的靶目標[2]。依折麥布是一種新型的腸道膽固醇吸收抑制劑,能安全有效地降低低密度脂蛋白膽固醇[3]。一些大型研究證實他汀類藥物與依折麥布聯合使用對降低LDL-C水平和預防心血管事件效果顯著[4-5]。然而,目前國內尚缺乏此類研究。本研究的目的是探索40mg阿托伐他汀聯合10mg依折麥布對比40mg阿托伐他汀對穩定性冠心病患者的降脂治療的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取我院全科門診2016年1月-2018年12月收治的穩定性冠心病患者160例,納入標準為:年齡大于18歲；診斷為穩定性心絞痛；簽署知情同意書。排除標準為:急性冠脈綜合征；既往6個月內服用降脂藥物；嚴重心力衰竭(NYHA心功能Ⅳ級或左心室射血分數<30%)；肝功能異常,定義為丙氨酸轉氨酶(ALT)和/或天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)≥3倍正常上限(upper limit of normal,ULN)；腎功能不全,定義為血清肌酐>3.0 mg/dl；原因不明的肌酸激酶(CK)升高≥1倍ULN；對試驗藥物過敏。本試驗方案已得到所在醫院倫理委員會批準,所有醫學治療及試驗措施均遵循赫爾辛基宣言。

1.2試驗設計 本研究設計為前瞻性、隨機、非盲、開放試驗,采用計算機隨機數法隨機分組為40mg阿托伐他汀聯合10mg依折麥布組和40mg阿托伐他汀組,每組各80例。所有符合條件的納入患者均接受標準冠心病優化藥物治療方案,包括替格瑞洛/氯吡格雷、阿司匹林、β受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑(ACEI/ARB)。完成隨機化分組后開始服用降脂藥物,所用藥物為阿托伐他汀(商品名立普妥,輝瑞)和依折麥布(商品名益適純,默沙東)。入組患者隨訪3個月,在基線及服藥后第1月、第3月進行復查血液學指標包括血脂、肝功能、腎功能以及肌酸激酶。

1.3試驗終點 主要有效性終點是在第3月達血脂水平改變情況。次要有效性終點為主要心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events,MACEs),包括復發性心絞痛、缺血性腦卒中、心力衰竭和死亡。

主要安全性終點為不良反應事件,包括肌肉疼痛、皮疹、胃腸道不適、ALT/AST≥3倍ULN和CK≥5倍ULN。

1.4統計學方法 統計學處理采用SPSS 22.0進行,雙側檢驗P<0.05差異認為具有統計學意義。連續型變量采用Kolmogorov-Smirnov法檢查正態性,滿足正態分布者以均值±標準差形式表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗,不滿足正態分布者采用中位數及四分位數間距描述M(Q1-Q3),兩組間比較采用非參數檢驗。二分類變量采用頻數和百分比(n/%)的形式表示表示,兩組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。

2 結果

2.1基線資料 聯合治療組男性59(73.8%)名,平均年齡(60.7±7.1)歲。強化他汀組其中男性61(76.3%),平均年齡(60.1±6.8)歲。兩組患者在年齡、性別、高血壓、腦卒中和糖尿病患病率,以及心服用血管病治療藥物等方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線數據

2.2有效性 兩組患者基線血脂水平差異無統計學意義(P>0.05)。與基線相比,第3月時兩組患者甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)以及水平均降低(P<0.05)。兩組TG降低情況差異無統計學意義(P>0.05)。阿托伐他汀聯合依折麥布治組TC、LDL-C低于強化他汀治療組,差異具有統計學意義(P<0.05)。兩種降脂療法對高密度脂蛋白無顯著影響,差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表2。

表2 基線及隨訪時兩組患者血脂水平

隨訪期間無患者失訪。共發生18例MACEs,其中聯合治療組10例(復發性心絞痛6例,心力衰竭4例,無卒中及死亡病例)；強化他汀組8例(復發性心絞痛5例,心衰3例,無卒中及死亡發生),兩組差異無統計學意義。結果見表3。

表3 隨訪期間MACEs

3 討論

冠心病(coronary artery disease,CAD)是心血管疾病的重要組成部分,造成嚴重的社會和經濟負擔,優化一級預防和二級預防意義重大,而降脂治療在二級預防中占據重要地位[6]。阿托伐他汀在降脂治療方法有充分的循證醫學證據,其主要作用途徑是與3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶競爭,降低體內膽固醇的生物合成[7]。且隨著他汀類藥物的劑量增大,藥物對肝臟和肌肉的潛在不良反應也大為增加[8]。因此,指南還建議在他汀類藥物不耐受或在接受最大他汀類藥物劑量時仍不達標的患者中加用其他降脂藥物[9]。依折麥布是一種新型膽固醇吸收抑制劑,通過與Niemann-PickC1-Like1蛋白的特異性結合來抑制小腸吸收食物和膽道來源的膽固醇[10]。國外研究表明,無論以前使用何種他汀類藥物,添加依折麥布后,LDL-C水平可進一步降低14%～25%[11]。而當他汀類藥物劑量加倍時,LDL-C只能進一步下降6%～7%[12]。

GRAVITY研究表明,使用他汀聯合依折麥布治療12周時LDL-C的降低了59.7%[13]。本研究中,聯合降脂組治療3個月后LDL-C下降率為67.28%,降脂幅度相較單獨使用他汀治療進一步下降了13.2%。而日本的一項研究表明,穩定性冠心病患者即使服用低劑量2.5mg/d的瑞舒伐他汀并進行76周的隨訪后,LDL-C仍然降低了38.6%。另一方面,在GRAVITY研究中,歐美人群的平均LDL-C水平為162.7mg/dl,在Explorer研究中為191mg/dl,均高于亞洲人群[14]。COMOS研究和本研究中研究人群的LDL-C濃度分別為140.2mg/dl和141mg/dl[15]。

綜上所述,本研究證實在中國人群中,相較于40mg阿托伐他汀,40mg阿托伐他汀聯合10mg依折麥布對穩定性冠心病患者的降脂治療療效更優。