口服淫羊藿類中成藥治療絕經后骨質疏松的貝葉斯網狀Meta分析

王海坤，吳 娜，李存明，林紫薇

安徽理工大學附屬亳州醫院（亳州市人民醫院），安徽 亳州 236800

骨質疏松（osteoporosis）是以骨量降低、骨結構破壞為臨床特征，以骨骼強度下降、骨折風險增加為臨床表現的一種疾病[1]，其病因是骨吸收的速率超過骨形成的速率，導致凈骨丟失。絕經后婦女由于體內雌激素水平迅速下降，雌激素對破骨細胞的抑制作用減弱，骨吸收功能增加、速率增快[2]，導致骨量減少而形成絕經后骨質疏松（postmenopausal osteoporosis，PMOP）。目前PMOP的治療手段以降鈣素、雙磷酸鹽、雌激素等化學藥為主，需長期用藥，不良反應較大[3]。鑒于此，近些年來中藥治療PMOP逐漸成為臨床研究的熱點。

中醫認為“腎藏精、主骨、生髓”，骨質疏松屬“骨痿”范疇，其與腎虛關系密切，因此，腎的滋補與骨髓的再生息息相關。作為補腎壯陽的傳統中藥[4]，淫羊藿Epimedium Folium是治療骨質疏松的常用中藥[5]，也常常與其他藥物配伍制成中成藥用于PMOP的治療。淫羊藿類中成藥種類繁多，在治療PMOP方面哪種中成藥療效最佳，直接比較證據不足，最佳用藥方案難以確定。網狀Meta分析可通過直接或間接比較，采用累積排序概率評價其相對優劣。目前，尚無淫羊藿類中成藥治療PMOP的網狀Meta分析。因此，本研究采用貝葉斯網狀Meta分析方法，比較口服淫羊藿類中成藥治療PMOP的有效性和安全性，以期為臨床合理使用該類藥物提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），限中、英文文獻。

1.1.2 研究對象 依據國內或國際權威組織制訂的標準[6-7]確診為PMOP的患者，其性別、年齡、種族、發病時間、病程等不限。

1.1.3 干預措施 試驗組：口服淫羊藿類中成藥（含有淫羊藿并用于PMOP的治療）聯用或不聯用其他方案；對照組：PMOP常規治療或其他中成藥（與試驗組不同）。

1.1.4 結局指標 ①總有效率；②骨密度（bone mineral density，BMD）；③視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）；④血鈣水平；⑤血磷水平；⑥不良反應發生率。

療效判斷標準：顯效為骨密度增加，骨痛癥狀消失；有效為骨密度有所增加，骨痛癥狀改善明顯；無效為骨密度及骨痛癥狀無改善。

總有效率＝(顯效例數＋有效例數)/總例數

1.1.5 排除標準 ①重復發表的研究；②研究數據無法提取、不全或錯誤，或方案設計不合理；③綜述、個案報道、動物實驗、基因、基礎藥理學研究等；④研究對象為絕經前或其他骨質疏松患者；⑤非RCT或偽隨機，如按入院日期為基礎的隨機分組；⑥未報道主要結局指標的研究；⑦數據檢驗效能不高，涉及中成藥的文獻≤1篇。

1.2 文獻檢索策略

首先，計算機檢索中國知網（CNKI）中口服中成藥治療PMOP的研究，檢索詞為中成藥、顆粒、片、膠囊、口服液、散、丸、PMOP，并手工查詢《中國藥典》《國家基本藥物目錄》、藥品說明書等，篩選臨床常用的口服淫羊藿類中成藥。然后，計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、CNKI、萬方、維普（VIP）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM），搜集淫羊藿類中成藥治療PMOP的RCT，檢索時限均為建庫至2021年4月。另外，通過追溯納入研究的參考文獻，以補充獲得相關文獻。檢索采用主題詞結合自由詞的方式進行。中文檢索詞包括：納入中成藥名稱、絕經后骨質疏松、更年期骨質疏松、圍絕經期骨質疏松、絕經期骨質丟失、中成藥、中醫藥等；英文檢索詞包括：納入中成藥的英文名稱、postmenopausal osteoporosis、menopausal osteoporosis、perimenopausal osteoporosis、perimenopausal bone loss、PMOP、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine等。

以PubMed檢索仙靈骨葆為例，具體檢索策略：(“Xianling Gubao” [All Fields] OR “xianlinggubao”[All Fields]) AND [“osteoporosis, postmenopausal”[MeSH Terms] OR (“osteoporosis” [All Fields] AND“postmenopausal” [All Fields]) OR “postmenopausal osteoporosis” [All Fields] OR (“postmenopausal” [All Fields] AND “osteoporosis” [All Fields])]。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2位研究員獨立篩選文獻并提取數據，然后交叉核對，遇到分歧由第3位研究員協助判斷。篩選時先閱讀標題及摘要，排除明顯不相關的文獻后，剩余文獻閱讀全文，以判斷是否納入。數據提取內容包括：（1）基本信息：標題、作者、發表時間等；（2）基線特征：患者數、年齡、絕經年限等；（3）干預措施：藥品名稱、療程等；（4）偏倚風險評價要素；（5）結局指標及測量結果。

1.4 偏倚風險評價

使用Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具評價納入RCT的偏倚風險。由2位研究員獨立評價，然后交叉核對，若有分歧請第3位研究員協助判斷。

1.5 統計分析

采用Stata15.1軟件繪制證據網絡圖以呈現不同用藥方案之間的直接和間接比較關系，運用GeMTC0.14.3軟件和馬爾科夫鏈-蒙特卡洛方法進行貝葉斯網狀Meta分析。馬爾科夫鏈設為4條，迭代次數設為100 000次，退火次數設為20 000次以消除初始值影響。一致性檢驗采用節點劈裂法分析，若直接比較與間接比較結果差異無統計學意義（P＞0.05），表明一致性較好，使用一致性模型分析；反之，分析產生不一致的原因，排除不一致性因素后，使用一致性模型分析，無法找出不一致性原因的，使用不一致性模型分析。迭代收斂性采用潛在尺度縮減因子（potential scale reduction factor，PSRF）評價，PSRF介于1.00～1.05表明達到滿意的收斂。

計量資料采用均數差（mean difference，MD）表示，計數資料采用比值比（odds ratio，OR）表示，同時標出95%置信區間（confidence interval，CI）。根據GeMTC0.14.3軟件得出的排序概率矩陣表，使用Execl軟件計算累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）[8]，SUCRA值越大表示該用藥方案排序越靠前。采用Stata15.1軟件繪制倒漏斗圖以評價發表偏倚。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

初步檢出相關文獻820篇，其中Cochrane圖書館1篇、PubMed 32篇、Embase 26篇、CNKI 234篇、CBM 148篇、萬方251篇、VIP 128篇，逐步篩選后，最終納入49篇RCTs[9-57]，篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Screening process of literature

2.2 納入研究的基本特征

納入的49篇RCTs中1篇[56]為英文，其余為中文文獻；6篇[20-22,33,52,54]為三臂研究，其余為雙臂；共4809例患者，其中試驗組2276例，對照組2533例。涉及9種中成藥，包括仙靈骨葆、骨疏康、加味二仙、補（益）腎健骨、骨寶、骨康、密骨、金烏骨通、補腎壯骨；涉及18種用藥方案，包括西醫常規治療（conventional treatment of Western medicine，Con）、中成藥單用、中成藥＋Con。基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General information characteristics of included studies

續表1

2.3 偏倚風險評價

納入的研究19項[10,12,22,26-27,29-30,33-36,39,46-47,51,52,55-57]采用隨機數字表法分組，1項研究[28]采用隨機信封法分組，判為“低風險”，其他未描述隨機方法，判為“風險未知”；所有研究分配方案是否恰當被隱藏均不清楚，判為“風險未知”；1項研究[39]實施雙盲，1項研究[50]實施單盲，判為“低風險”，其他均未提及盲法，判為“風險未知”；2項研究[55,57]失訪患者較多，且各組丟失數據和原因不均衡，判為“高風險”，6項研究[29,34-35,39,41,49]失訪丟失數據較少且對效應值影響不大，或各組丟失數據和原因均衡，判為“低風險”，其余均無患者退出與失訪，判為“低風險”；1項研究[31]的部分結局指標僅報道治療后的數據，無法與治療前對比，數據結果不完整，判為“高風險”，其余研究數據結果完整，判為“低風險”；1項研究[29]未報道失訪原因，可能導致偏倚風險，判為“高風險”，其余研究均無法從原文中判斷是否存在其他偏倚來源，判為“風險未知”。偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價Fig.2 Risk assessment of bias in included studies

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 迭代收斂性評價 分別對6個結局指標進行迭代收斂性評價，結果顯示，PSRF均介于1.00～1.05，表明迭代100 000次數據收斂性較好。

2.4.2 總有效率 共24項[9-11,13-15,18-21,23,28,31,34-36,38,43-45,47,49-50,56]研究報道了總有效率，涉及12種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、JG＋Con、GSK＋Con、GSK、GK＋Con、GK、GB＋Con、GB、EX＋Con、BSZG、Con，證據網絡見圖3（圓點表示用藥方案，圓點的大小表示使用該用藥方案的患者例數的多少；直線表示2種用藥方案之間存在直接比較證據，直線的粗細表示2種用藥方案進行直接比較的研究數量的多少）。

圖3 總有效率的證據網絡Fig.3 Evidence network of total effective rate

節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的P值均＞0.05，表示二者差異無統計學意義，見表2。網狀Meta分析共產生66個直接或間接比較，其中13個差異具有統計學意義。與Con相比，EX＋Con [4.55, 95% CI (1.37, 15.99)]、GK [4.03,95% CI (1.35, 13.65)]、JG＋Con [5.02, 95% CI (1.33,28.96)]、XLGB＋Con [5.18, 95% CI (3.17, 8.75)]；與XLGB相比，EX＋Con [4.73, 95% CI (1.25, 18.14)]、GK [4.11, 95% CI (1.12, 16.48)]、JG＋Con [5.18,95%CI (1.11, 31.87)] 均可顯著提高治療的總有效率；與XLGB＋Con相比，BSZG [0.15, 95% CI (0.04,0.56)]、XLGB [0.19, 95% CI (0.09, 0.37)]；與JG＋Con相比，BSZG [0.15, 95% CI (0.02, 0.98)]；與GSK＋Con相比，GSK [0.22, 95% CI (0.05, 0.81)]；與GK相比，BSZG [0.19, 95% CI (0.04, 0.97)]；與EX＋Con相比，BSZG [0.17, 95% CI (0.03, 0.94)] 均可降低治療的總有效率，見表3。

表2 總有效率的節點劈裂法結果Table 2 Node splitting method results of total effective rate

表3 總有效率的網狀Meta分析Table 3 Network Meta-analysis of total effective rate

SUCRA結果顯示，仙靈骨葆聯用西醫常規治療可能是提高治療總有效率的最佳用藥方案，具體排序如下：XLGB＋Con（81.0%）＞JG＋Con（76.1%）＞EX＋Con（74.4%）＞GK（73.9%）＞GSK＋Con（68.5%）＞GB＋Con（63.5%）＞GB（51.3%）＞GK＋Con（43.3%）＞Con（19.6%）＞XLGB（19.1%）＞BSZG（16.5%）＞GSK（15.8%）。

2.4.3 BMD 共42項研究[9-20,22-30,32-48,50-52,56]報道了治療前后BMD，涉及14種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、MG＋Con、JG＋Con、JG、GSK＋Con、GSK、GK＋Con、GK、GB＋Con、GB、EX＋Con、BSZG、Con，證據網絡見圖4。

圖4 BMD水平的證據網絡Fig.4 Evidence network of BMD level

節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的P值均＞0.05，表示二者差異無統計學意義，見表4。

表4 BMD的節點劈裂法結果Table 4 Node splitting method results of BMD

網狀Meta分析共產生91個直接或間接比較，其中5個差異具有統計學意義。相比于JG [0.43，95% CI (0.06，0.79)]、XLGB [0.40，95% CI (0.11，0.71)]、XLGB＋Con [0.36，95% CI (0.09，0.62)]、Con[0.45，95% CI (0.22，0.69)]，GSK＋Con可提高治療后患者BMD；相比于GSK＋Con，GSK [-0.43，95%CI (-0.84，-0.02)] 可降低治療后患者BMD，見表5。

表5 BMD的網狀Meta分析Table 5 Network Meta-analysis of BMD

SUCRA結果顯示，骨疏康聯用西醫常規治療可能是提高治療后BMD水平的最佳用藥方案，具體排序如下：GSK＋Con（96.8%）＞JG＋Con（79.8%）＞MG＋Con（62.5%）＞GB＋Con（57.7%）＞XLGB＋Con（52.8%）＞EX＋Con（47.5%）＞GSK（46.8%）＞GB（44.5%）＞XLGB（40.2%）＞GK（38.8%）＞JG（36.8%）＞BSZG（36.5%）＞GK＋Con（34.2%）＞Con（27.5%）。

2.4.4 VAS評分 共10項研究[17,19,22,28,30,34-36,43,54]報道了治療前后VAS評分，涉及9種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、JWGT＋Con、JWGT、JG＋Con、GSK＋Con、GB＋Con、EX＋Con、Con，證據網絡見圖5。

圖5 VAS評分的證據網絡Fig.5 Evidence network of VAS score

節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的P值均＞0.05，表示二者差異無統計學意義，見表6。

表6 VAS評分的節點劈裂法結果Table 6 Node splitting method results of VAS score

網狀Meta分析共產生36個直接或間接比較，其中7個差異具有統計學意義。相比于JWGT＋Con，GB＋Con [4.09，95% CI (0.07，8.11)]、GSK＋Con [4.11，95% CI (0.59，7.76)]、JG＋Con [4.70，95%CI (0.67，8.73)]、JWGT [4.78，95% CI (1.65，7.95)] 4種用藥方案可提高治療后VAS評分；相比于XLGB [-4.80，95% CI (-8.75，-0.84)]、XLGB＋Con [-3.77，95% CI(-7.19，-0.34)]、Con [-5.07，95% CI (-8.25，-1.98)]，JWGT＋Con可降低治療后VAS評分，見表7。

表7 VAS評分的網狀Meta分析Table 7 Network Meta-analysis of VAS score

SUCRA結果顯示，金烏骨痛聯用西醫常規治療可能是降低治療后VAS評分的最佳用藥方案，具體排序如下：JWGT＋Con（98.4%）＞EX＋Con（83.6%）＞XLGB＋Con（58.3%）＞GB＋Con（49.0%）＞GSK＋Con（48.5%）＞JG＋Con（33.1%）＞JWGT（32.0%）＞XLGB（28.6%）＞Con（18.4%）。

2.4.5 血鈣水平 共11項研究[9,15,20-21,33,41,43,49,53,56-57]報道了治療前后血鈣水平，涉及10種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、MG、JG、GSK＋Con、GSK、GK、GB＋Con、BSZG、Con，證據網絡見圖6。

圖6 血鈣水平的證據網絡Fig.6 Evidence network of serum calcium level

節點劈裂法結果顯示，XLGBvsCon的直接[MD＝-0.01，95% CI (-0.21，0.19)]，間接 [MD＝0.16，95% CI (-0.18，0.50)]，網絡 [MD＝0.04，95% CI (-0.13，0.22)]，直接比較與間接比較結果之間的P值＝0.32＞0.05，表示二者差異無統計學意義。

網狀Meta分析共產生45個直接或間接比較，其中1個差異具有統計學意義，相比于MG [0.56，95% CI (0.06，1.06)]，JG可提高治療后血鈣水平，見表8。

表8 血鈣水平的網狀Meta分析Table 8 Network Meta-analysis of serum calcium level

SUCRA結果顯示，補（益）腎健骨可能是提高治療后血鈣水平的最佳用藥方案，具體排序如下：JG（90.7%）＞XLGB＋Con（74.1%）＞GSK（61.6%）＞GB＋Con（57.3%）＞Con（46.8%）＞BSZG（44.2%）＞GSK＋Con（43.2%）＞GK（37.3%）＞XLGB（36.1%）＞MG（6.2%）。

2.4.6 血磷水平 共8項研究[9,15,20-21,33,53,56-57]報道了治療前后血磷水平，涉及7種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、MG、GSK＋Con、GSK、BSZG、Con，證據網絡見圖7。

圖7 血磷水平的證據網絡Fig.7 Evidence network of serum phosphorus level

節點劈裂法結果顯示，XLGBvsCon的直接[MD＝0.06，95% CI (-0.11，0.19)]，間接 [MD＝0.08，95% CI (-0.18，0.32)]，網絡 [MD＝0.08，95% CI (-0.06，0.18)]，直接比較與間接比較結果之間的P＝0.84＞0.05，表示二者差異無統計學意義。

網狀Meta分析共產生21個直接或間接比較，差異均無統計學意義，見表9。SUCRA結果顯示，補腎壯骨可能是提高治療后血磷水平的最佳用藥方案，具體排序如下：BSZG（64.0%）＞GSK＋Con（60.0%）＞GSK（59.3%）＞XLGB＋Con（55.5%）＞Con（50.8%）＞MG（41.5%）＞XLGB（19.2%）。

表9 血磷水平的網狀Meta分析Table 9 Network Meta-analysis of serum phosphorus level

2.4.7 不良反應發生率 共11項[9-10,12,17,22,28-29,39,43,54-55]研究報道了不良反應發生率，涉及10種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、JWGT＋Con、JWGT、JG＋Con、GSK＋Con、GSK、GB＋Con、BSZG、Con，證據網絡見圖8。

圖8 ADR發生率的證據網絡Fig.8 Evidence network of ADR incidence

由于直接和間接比較均未產生閉環，所以無需進行一致性檢測。網狀Meta分析共產生45個直接或間接比較，差異均無統計學意義，見表10。

表10 不良反應發生率的網狀Meta分析Table 10 Network Meta-analysis of ADR incidence

SUCRA結果顯示，骨疏康引起不良反應的可能性最小，具體排序如下：GSK（78.9%）＞XLGB（67.4%）＞BSZG（61.1%）＞XLGB＋Con（60.7%）＞JG＋Con（47.0%）＞Con（46.6%）＞GSK＋Con（41.1%）＞GB＋Con（35.9%）＞JWGT（34.4%）＞JWGT＋Con（24.6%）。

2.5 發表偏倚

以總有效率、BMD、VAS評分、血鈣水平、血磷水平、不良反應發生率為指標繪制倒漏斗圖，見圖9。結果顯示，BMD水平的倒漏斗圖對稱性較差，少數研究分布比較分散，可能與納入研究質量、樣本量有關，提示存在發表偏倚的可能性較大；血鈣水平的倒漏斗圖對稱性較好，提示納入的11項研究發表偏倚較小；其余指標的倒漏斗圖對稱性欠佳，提示可能存在一定的發表偏倚。

圖9 6個結局指標的倒漏斗圖Fig.9 Inverted funnel plot of six outcome indicators

3 討論

《仙傳外科集驗方》記載：“腎實則骨有生氣”，《醫經精義》曰：“髓者腎精所生，精足則髓充，髓

充則骨強”，均說明了腎功能與骨質疏松之間的關系。絕經后婦女雌激素水平下降，卵巢功能降低，正處于“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”的特殊時期，此時腎精不足，骨密度或多或少均有所下降，極易患PMOP[58]。目前PMOP的治療指南或專家共識中主要推薦西醫治療，對中藥尤其是中成藥的描述較少，僅僅指出藥效較明確的中藥成分包括淫羊藿苷、人工虎骨粉、骨碎補總黃酮等[59]。也有研究表明，淫羊藿苷具有雌激素樣作用[60]，可防治骨質疏松。能夠與淫羊藿配伍制成中成藥的藥物很多，包括金毛狗脊、牛膝、黃芪、牡蠣、補骨脂、熟地黃等中藥，導致淫羊藿類中成藥種類繁多且缺乏直接比較的證據。本研究對9種中成藥共18種用藥方案的有效性和安全性進行貝葉斯網狀Meta分析，主要結局指標選取總有效率、BMD、VAS評分、血鈣和血磷水平、不良反應發生率并進行排序。

本研究結果表明，在PMOP的治療上，每種中成藥都有其獨特的優勢：在治療有效性方面，（1）提高總有效率，仙靈骨葆聯用西醫常規治療可能是最佳用藥方案，療效排名前3的干預措施為XLGB＋Con＞JG＋Con＞EX＋Con；（2）提高治療后BMD，骨疏康聯用西醫常規治療可能是最佳用藥方案，療效前3位為GSK＋Con＞JG＋Con＞MG＋Con；（3）降低治療后VAS評分，金烏骨痛聯用西醫常規治療可能是最佳用藥方案，療效前3位為JWGT＋Con＞EX＋Con＞XLGB＋Con；（4）提高治療后血鈣水平，補（益）腎健骨可能是最佳用藥方案，療效前3位為JG＞XLGB＋Con＞GSK；（5）提高治療后血磷水平，補腎壯骨可能是最佳用藥方案，療效前3位為BSZG＞GSK＋Con＞GSK。在安全性方面，中藥治療總體比較安全，其中骨疏康引起不良反應的可能性最小。

本研究納入的9種淫羊藿類中成藥，雖然均可用于PMOP的治療，但隨著淫羊藿用量的變化以及其他配伍藥物的變換，各中成藥的藥理作用也出現了一些不同。仙靈骨葆中，淫羊藿是唯一君藥[61]，用量占到了所有配伍藥物質量的70%。研究表明[62]，淫羊藿的主要有效成分淫羊藿苷用于骨保護，作用機制廣泛，僅涉及的主要信號通路就多達13個。廣泛的成骨作用機制可能與仙靈骨葆提高PMOP治療的總有效率有關。骨疏康制劑中，淫羊藿與熟地黃、骨碎補同為君藥，相比于仙靈骨葆，淫羊藿的用量明顯下降，僅占藥物總質量的17.5%，但其與熟地黃、骨碎補配伍，均可提高BMD[63-64]，這可能是骨疏康為提高BMD最佳方案的原因之一。金烏骨通中，淫羊藿為臣藥，用量僅13.5%，但其處方中的烏梢蛇具有鎮痛、鎮靜的作用，威靈仙也具有通絡止痛的作用，組方中的諸藥合用，標本兼顧，補中有通，對PMOP的止痛作用較好。補（益）腎健骨制劑中的淫羊藿與其他藥物同為臣藥，用量11.8%；補腎壯骨制劑中，淫羊藿與其他12種中藥共同配伍，用量更低，但這2種中成藥均使用了何首烏等補腎中藥，可使腎臟1α-羥化酶活性提高，對鈣磷代謝的影響增大[65]。此外，本研究的相關安全性結果顯示骨疏康可能最安全，與相關指南的結論一致[59]。

本研究仍有一定的局限性：（1）納入的研究僅1篇英文文獻，其余均為中文文獻，存在一定的地域局限性，可能導致發表偏倚；（2）納入的研究質量普遍一般；（3）部分結局指標（如總有效率、VAS評分等）為主觀觀測指標，可能存在實施和測量偏倚；（4）部分文獻納入的病例數太少，可能降低試驗結果的可信度；（5）納入的研究中常規西醫治療手段和療程不一致，增大了臨床異質性，降低了研究間可比性。故本研究的結論尚需更多大樣本、高質量、多中心的RCT進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突