鴉膽子中苦木素類(lèi)化學(xué)成分及其藥理作用研究進(jìn)展

鄔 琪，孫 薇，王力玄，劉 晴，周小平，王 艷

吉林大學(xué)藥學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130021

鴉膽子Bruceae Fructus又稱(chēng)老鴉膽、鴉蛋子、苦參子等，為苦木科（Simaroubaceae）鴉膽子屬BruceaJ.F.Mill.植物鴉膽子Brucea javanica(L.)Merr.的干燥成熟果實(shí)，主要產(chǎn)于廣東、廣西、福建、臺(tái)灣等地[1]。鴉膽子果實(shí)成熟后采收曬干，除去果殼和雜質(zhì)后方可入藥，具有截瘧、止痢、清熱解毒、治療贅疣等功效[2]。

目前，對(duì)鴉膽子的應(yīng)用主要是提取鴉膽子油，將其制備成乳劑或軟膠囊，廣泛應(yīng)用在各種癌癥的輔助治療方面。苦木素類(lèi)化合物是鴉膽子中含量最高且活性最好的成分，特別是抗腫瘤作用和抗瘧作用，代表化合物有bruceine D、brusatol和bruceantin等，而鴉膽子中的其他化學(xué)成分，如苯丙素類(lèi)、黃酮類(lèi)、三萜類(lèi)、甾體類(lèi)、生物堿類(lèi)、脂肪酸類(lèi)和酚酸類(lèi)等的藥理作用鮮有報(bào)道。因此，本文僅綜述了鴉膽子中的苦木素類(lèi)化學(xué)成分，并對(duì)其藥理作用進(jìn)行了歸納。

1 苦木素類(lèi)化學(xué)成分

苦木素類(lèi)化合物大多由3個(gè)六元環(huán)（A、B、C環(huán)）和1個(gè)內(nèi)酯環(huán)（D環(huán)）構(gòu)成（圖1），在C環(huán)的C8與C13位之間多有C8-CH2-O-C13橋連接，且常在C2或C3位成苷，具有較高的生物學(xué)活性，是鴉膽子中研究最多的成分。現(xiàn)已從鴉膽子中分離出近百種苦木素類(lèi)化合物。

圖1 鴉膽子中苦木素類(lèi)化合物母核Fig.1 Nuclear parent of quassinoids from Bruceae Fructus

1.1 Bruceines類(lèi)化合物

Bruceines又稱(chēng)鴉膽子苦素、鴉膽因，這類(lèi)化合物具有較好的藥理作用，其代表化合物bruceine D（1）[3]具有顯著的抗腫瘤作用，與其結(jié)構(gòu)類(lèi)似的bruceines類(lèi)化合物還有bruceine H（2）[4]，bruceine E、F（3、4）[3-4]，bruceine M（5）[5]，bruceine K、L（6、7）[6]，bruceine J（8），bruceine A（9）[7]，bruceine B、C（10、11）[8]和bruceine I（12）[9]。其中，化合物6結(jié)構(gòu)較特殊，與其他苦木素具有的C8-CH2-O-C13橋不同，其-CH2-O-鍵連接在C8和C12位之間。

化合物brusatol（13）[10]、bruceantarin（14）、bruceantin（15）、bruceantinol（16）[11]、desmethyl-brusatol（17）[12]和bruceantinol B（18）[7]結(jié)構(gòu)相似，僅C13位和C15位側(cè)鏈不同。其中化合物14在C15上具有苯甲酸酯結(jié)構(gòu)。化合物13～16具有較好的藥理作用，包括抗腫瘤、抗炎、抗醫(yī)學(xué)原蟲(chóng)等，但化合物17和18幾乎沒(méi)有研究。化合物1～18的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖2 鴉膽子中bruceines類(lèi)苦木素類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structures of bruceines of quassinoids from Bruceae Fructus

1.2 Yadanziolides類(lèi)化合物

Yadanziolides類(lèi)化合物中yadanziolide A（19）和yadanziolide C（20）[13]具有較好的藥理作用，在抗腫瘤、抗炎、抗醫(yī)學(xué)原蟲(chóng)中均有涉及。Yadanziolides類(lèi)化合物還有yadanziolide B（21）[13]、yadanziolide D（22）[14]、yadanziolide W（23）[15]、yadanziolide X～Z（24～26）[16]、yadanziolide S（27）[17]和yadanziolide Q（28）[16]。其中，化合物22結(jié)構(gòu)較特殊，其A環(huán)和B環(huán)均為五元環(huán)，A環(huán)為內(nèi)酯環(huán)，且未和B環(huán)稠合在一起。化合物24和25的結(jié)構(gòu)也比較特殊，其C7和C14位間未形成內(nèi)酯環(huán)（D環(huán)），而在C12和C16位間形成內(nèi)酯環(huán)，具有1,2-seco-1-nor-6(5→10)abeo-picrasane骨架，二者的主要區(qū)別在于化合物24的A環(huán)為五元環(huán)，而化合物25的A環(huán)為六元環(huán)。其中化合物27在C8與C13位間不具有C8-CH2-O-C13橋。化合物19～28的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

圖3 鴉膽子中yadanziolides類(lèi)苦木素類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)Fig.3 Chemical structures of yadanziolides of quassinoids from Bruceae Fructus

1.3 Javanicolides類(lèi)化合物

Javanicolides類(lèi)化合物中的javanicolide H（29）[18]和javanicolide E（30）[19]具有抗腫瘤作用。此類(lèi)化合物還包括javanicolide F（31）[19]，javanicolide A、B（32、33）[20]和javanicolide C、D（34、35）[21]。其中化合物32的結(jié)構(gòu)比較獨(dú)特，其C12和C16位之間的橋環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)與化合物24、25相似；A環(huán)和B環(huán)結(jié)構(gòu)與化合物22相似，即A環(huán)為內(nèi)酯環(huán)且未和B環(huán)稠合。化合物33是苦木素類(lèi)中唯一的C17位上連有羥基的苦木素。化合物34是唯一的A環(huán)上連有2個(gè)羥基的苦木素。化合物29～35的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。

圖4 鴉膽子中javanicolides類(lèi)苦木素類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)Fig.4 Chemical structures of javanicolides of quassinoids from Bruceae Fructus

1.4 鴉膽子酮酸類(lèi)化合物

鴉膽子酮酸是A環(huán)氧化開(kāi)環(huán)的苦木素類(lèi)化合物，包括bruceaketolic acid（36）[3]、bruceanic acid E（37）、bruceanic acid F（38）、bruceanic acid C（39）、bruceanic acid E methyl ester（40）、javanic acid A（41）和javanic acid B（42）[18]。化合物brujavanol A、C、D（43～45）被Chumkaew等[22-24]首次分離得到，同時(shí)還得到了苦木素類(lèi)化合物中唯一的C5位上有取代基（羥基）的5α,14β,15β-trihydroxyklaineanone（46）。從結(jié)構(gòu)上看，化合物43～46與傳統(tǒng)的苦木素類(lèi)化合物相比，在C8與C13位之間不具有C8-CH2-O-C13橋。化合物36～46的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5。

圖5 鴉膽子中酮酸類(lèi)苦木素類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)Fig.5 Chemical structures of bruceanic acids of quassinoids from Bruceae Fructus

1.5 苦木素苷類(lèi)化合物

苦木素苷類(lèi)包括bruceosides、yadanziosides、javanicosides和其他苷類(lèi)，其糖苷鍵連在C2或C3位上，藥理作用研究較少。

Bruceosides包括bruceoside C（47）、bruceoside B（48）、bruceoside A（49）[25]和bruceoside D～F（50～52）[26]。化合物47、48的糖苷鍵連在C3位上，而化合物49～52的糖苷鍵連在C2位上。其中，化合物47與化合物23結(jié)構(gòu)相似，均在C6位上連有酯的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖6。

圖6 鴉膽子中bruceosides類(lèi)苦木素苷類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)Fig.6 Chemical structures of bruceosides of quassinoids glucosides from Bruceae Fructus

Yadanziosides包括yadanzioside B、D、E、H、A、C、G（53～59）[27]，yadanzioside F、J（60、61）[13]，yadanzioside O、M、N、K（62～65）[28]，yadanzioside I、L（66、67）[13]和yadanzioside P（68）[29]。其中，化合物63的C15側(cè)鏈與化合物14一樣，也具有苯甲酸酯結(jié)構(gòu)，化合物14和化合物63是目前發(fā)現(xiàn)的僅有的2個(gè)在C15位側(cè)鏈酯結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)的化合物。化合物64 A環(huán)上的羰基位于C1位上，而其他苦木素A環(huán)上的羰基一般位于C2或C3位上。結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖7。

圖7 鴉膽子中yadanziosides類(lèi)苦木素苷類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)Fig.7 Chemical structures of yadanziosides of quassinoids glucosides from Bruceae Fructus

Javanicosides包括javanicoside A、B（69、70）[20]，javanicoside C～F（71～74）[21]和javanicoside G、H（75、76）[30]，目前幾乎未見(jiàn)有關(guān)此類(lèi)化合物藥理作用的研究報(bào)道。結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖8。

圖8 鴉膽子中javanicosides類(lèi)苦木素苷類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)Fig.8 Chemical structures of javanicosides of quassinoids glucosides from Bruceae Fructus

此外，苦木素苷類(lèi)化合物還包括bruceantinoside A（77）[21]、desmethyl-bruceantinoside A（78）、butyl ester of bruceoside D（79）[12]、bruceine E 2-β-Dglucoside（80）[31]、yadanzigan（81）[17]和20-hydroxy-yadanzigan（82）等[4]。化合物77～82的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖9。

圖9 鴉膽子中其他苦木素苷類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)Fig.9 Chemical structures of other quassinoids glucosides from Bruceae Fructus

1.6 其他化合物

除上述化合物外，鴉膽子中還分離得到了一些其他苦木素類(lèi)化合物，如quassin A（83）[18]，其D環(huán)（內(nèi)酯環(huán)）開(kāi)環(huán)變?yōu)樗帷ruceene A（84）[32]和bruceene（85）[33]為苦木素類(lèi)中僅有的2個(gè)C4位上連有=CH2結(jié)構(gòu)的化合物，二者結(jié)構(gòu)相似，區(qū)別在于前者C13位取代基為甲基，而后者為羥甲基。化合物javanicin（86）[34]A環(huán)開(kāi)環(huán)，變?yōu)樗岷?個(gè)與B環(huán)、C環(huán)稠合的內(nèi)酯環(huán)。2020年，Su等[35]得到2個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的新化合物quassilactone A、B（87、88），其D環(huán)開(kāi)環(huán)，而A環(huán)變?yōu)閮?nèi)酯環(huán)，C4和C7之間連有氧，且二者結(jié)構(gòu)十分接近，quassilactone A（87）僅在C15位側(cè)鏈上比quassilactone B（88）多1個(gè)碳碳雙鍵。

此外，苦木素類(lèi)化合物還有dehydrobrusatol（89）、dehydrobruceantinol（90）[27]、dehydrobruceine A（91）、dehydrobruceine B（92）[11]、dehydrobruceine C（93）[8]、dihydrobruceine A（94）、bruceolide（95）[11]和aglycone of yadanzioside D（96）[21]。化合物83～96的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖10。

圖10 鴉膽子中其他苦木素類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.10 Chemical structures of other quassinoids from Bruceae Fructus

2 藥理作用

2.1 抗腫瘤

在眾多苦木素類(lèi)化學(xué)成分中，bruceine D（1）是抗腫瘤作用研究最多的化合物，它能通過(guò)多種作用機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，誘導(dǎo)其凋亡和自噬，且對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有效。Bruceine D對(duì)非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞、人骨髓瘤NCI-H292細(xì)胞和人大細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞均具有一定的抑制作用[36-38]；Fan等[37]發(fā)現(xiàn)，bruceine D可誘導(dǎo)A549細(xì)胞和NCI-H292d細(xì)胞自噬體和自體溶酶體聚集，從而促進(jìn)其自噬通量。Lau等[39]發(fā)現(xiàn)，bruceine D可通過(guò)激活p38-絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，改變多種凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)胰腺癌PANC-1細(xì)胞凋亡。Bruceine D對(duì)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞也具有較好的抑制作用[40-42]，張賀等[40]發(fā)現(xiàn)，bruceine D可將其細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期；王雨等[41]發(fā)現(xiàn)bruceine D可抑制磷脂酰肌醇-3-羥激酶/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)通路，抑制有氧糖酵解過(guò)程，從而降低其能量供應(yīng)；Luo等[42]還發(fā)現(xiàn)bruceine D可通過(guò)逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程降低其遷移和侵襲能力。王文龍等[43]通過(guò)從多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中采集數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，DAP3基因在多種腫瘤，包括乳腺癌中存在高表達(dá)跡象，并證實(shí)了bruceine D對(duì)乳腺癌MCF7細(xì)胞DAP3基因的下調(diào)作用。Bruceine D還可抑制多種肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，包括MIHA、PLC、HepG2、Hep3B、Huh7、MIHA和Bel-7404細(xì)胞，其作用機(jī)制之一可能為抑制miR-95基因的表達(dá)；同時(shí)裸鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了bruceine D對(duì)Hep3B細(xì)胞的抑制作用，且無(wú)明顯毒性[44]。此外bruceine D還可通過(guò)抑制Notch和Wnt信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)[45]。除上述機(jī)制外，bruceine D還能通過(guò)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription，STAT3）抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖和遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯及凋亡，并可通過(guò)該途徑抑制骨肉瘤干細(xì)胞，其活性顯著且無(wú)副作用[46]。此外，bruceine D對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞也具有一定的抑制作用[47]。

核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor-E2 related factor 2，Nrf2）是協(xié)助細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激的重要轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤細(xì)胞中能夠促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與形成，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，從而誘導(dǎo)化療耐藥[48]。研究發(fā)現(xiàn)許多腫瘤細(xì)胞中存在Nrf2的表達(dá)，近年來(lái)對(duì)Nrf2抑制劑的研究呈指數(shù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，而brusatol（13）是目前已知最強(qiáng)的Nrf2抑制劑[49]。Sun等[50]發(fā)現(xiàn)，brusatol可通過(guò)該途徑使A549細(xì)胞對(duì)電離輻射的敏感性增強(qiáng)，說(shuō)明brusatol可與放療聯(lián)用，增強(qiáng)放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。王敏等[51]的研究表明，brusatol可通過(guò)下調(diào)Nrf2和Notch1蛋白的表達(dá)發(fā)揮對(duì)A549和H460細(xì)胞的抑制作用，其半數(shù)抑制濃度（median inhibitory concentration，IC50）分別為0.70、0.47 μmol/L。陳果等[52]發(fā)現(xiàn)brusatol可下調(diào)A549細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，顯著抑制其遷移能力。由此可見(jiàn)，brusatol有望作為Nrf2抑制劑和細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制劑在癌癥治療中發(fā)揮重要作用。Brusatol還可通過(guò)抑制Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路抑制鼻咽癌細(xì)胞CNE-1、CNE-2、5-8F和6-10B的增殖，并促進(jìn)其凋亡，MTT檢測(cè)結(jié)果顯示，其IC50值在22.69～244.20 nmol/L[53]。此外，brusatol還可顯著抑制結(jié)直腸癌HCT116和HT29細(xì)胞[54]，前列腺癌DU145和PC3細(xì)胞[55]，黑色素瘤A375細(xì)胞[56]，胰腺癌MIA PaCa-2、AsPC-1、PANC-1、SW1990細(xì)胞，特別是對(duì)MIA PaCa-2細(xì)胞的抑制，其IC50值為0.007 μmol/L[57]。賀今等[58]通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，brusatol可改善苯致急性髓細(xì)胞白血病小鼠的T淋巴細(xì)胞免疫功能，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

鴉膽子中還存在許多具有抗腫瘤作用的化合物，如bruceantin（15），可顯著抑制多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，同時(shí)對(duì)腫瘤血管生成具有抑制作用，其機(jī)制之一可能為抑制Notch信號(hào)通路[59]。Bruceantin還可抑制胰腺癌MIA PaCa-2、AsPC-1、PANC-1和SW1990細(xì)胞，對(duì)上述細(xì)胞也有較好抑制作用的還包括化合物bruceine A（9）、bruceine B（10）、bruceantinol（16）和yadanziolide C（20），特別是bruceantinol對(duì)后3種細(xì)胞的抑制作用的IC50值均小于陽(yáng)性對(duì)照藥喜樹(shù)堿。此外，bruceantinol、bruceine A、brusatol和bruceantarin（14）可顯著抑制乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞[32]。其中的bruceine A還可抑制非小細(xì)胞肺癌H460、H1299、H1355和A549細(xì)胞[60-61]及乳腺癌T47D細(xì)胞[62]。劉俊宏[18]發(fā)現(xiàn)bruceine L（7）可顯著抑制肝癌HepG2細(xì)胞和卵巢癌SKVO3細(xì)胞，其IC50值均小于0.1 μmol/L。Huang等[63]發(fā)現(xiàn)dehydrobruceine B（92）與順鉑聯(lián)用對(duì)誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡具有協(xié)同作用，且能夠降低多藥耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)。另外，bruceine H（2）、bruceine E（3）、javanicolide H（29）、javanicolide E（30）和dehydrobrusatol（89）對(duì)HCT-8、HepG 2、BGC-823、A549和SKVO3細(xì)胞均具有較好的抑制作用，其IC50值在0.12～9.30 μmol/L[64]。化合物yadanzioside P（40）還被證實(shí)具有抗白血病活性[29]。

2.2 抗炎

鴉膽子中許多苦木素類(lèi)化學(xué)成分具有抗炎作用，如化合物bruceine E（3）、bruceine B（9）、bruceine C（11）、bruceantinol（16）和dehydrobruceine C（93）可抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，從而抑制炎癥反應(yīng)，其中bruceine C和bruceantinol的抑制作用更加顯著[8,64]。Zhan等[65]發(fā)現(xiàn)，bruceine D（1）、bruceine E（3）、bruceine F（4）、yadanziolide A（19）、yadanzigan（81）和20-hydroxy-yadanzigan（82）具有顯著的抗補(bǔ)體活性，對(duì)經(jīng)典途徑和旁路途徑均有顯著的抑制作用。其中yadanzigan可抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路，顯著降低各種促炎因子的水平[4]。Zhou等[66]發(fā)現(xiàn)，brusatol（13）可抑制NF-κB p65在細(xì)胞核內(nèi)積累，降低多種促炎因子水平，同時(shí)提高Nrf2基因的表達(dá)，從而使過(guò)氧化氫酶、超氧化物岐化酶和谷胱甘肽水平提高，減輕氧化應(yīng)激。此外還通過(guò)大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)測(cè)試了brusatol對(duì)結(jié)腸炎的治療作用，結(jié)果顯示brusatol可明顯改善結(jié)腸縮短及結(jié)腸組織壞死，結(jié)腸損傷程度明顯降低[66]。

2.3 抗醫(yī)學(xué)原蟲(chóng)

苦木素類(lèi)化學(xué)成分的抗醫(yī)學(xué)原蟲(chóng)作用主要包括抗惡性瘧原蟲(chóng)和抗阿米巴原蟲(chóng)，其作用效果非常顯著，但目前對(duì)其作用機(jī)制的研究較少。

Bruceantin（15）是苦木素中抗惡性瘧原蟲(chóng)作用最強(qiáng)且研究最多的化合物。O'neill等[67]通過(guò)測(cè)試bruceantin及化合物bruceine A～D（9～11，1）、brusatol（13）、bruceantinol（16）、yadanziolide A（19）和dehydrobruceine A（91）對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)攝取3H-次黃嘌呤的抑制作用，證實(shí)了上述化合物具有對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)核酸和蛋白質(zhì)合成的抑制作用，其中bruceantin活性最強(qiáng)，其IC50值可達(dá)到0.000 8 μg/mL，其他化合物的IC50值在0.002～0.046 μg/mL。Lee等[10]發(fā)現(xiàn)，brusatol（13）能抑制有氯喹抗性的惡性瘧原蟲(chóng)，其半數(shù)有效量（median effective dose，ED50）為7.58 ng/mL；同時(shí)發(fā)現(xiàn)苦木素類(lèi)化合物的C15位取代基的存在特別是剛性結(jié)構(gòu)，可增強(qiáng)抗瘧作用，且C23位引入剛性烷基也可增強(qiáng)抗瘧作用。化合物brujavanols C、D（44、45）對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)也有一定的抑制作用[23-24]。

化合物bruceantin（15）和bruceine A～D（9～11、1）具有很好的抗阿米巴原蟲(chóng)作用，其IC50值在0.019～0.386 μg/mL，yadanzioside F（60）也有一定的抗阿米巴作用。

通過(guò)對(duì)比上述化合物對(duì)兩種醫(yī)學(xué)原蟲(chóng)的抑制作用，可以發(fā)現(xiàn)二者具有相同的趨勢(shì)，這表明苦木素類(lèi)化學(xué)成分對(duì)二者可能有相同或相似的作用機(jī)制[68]。

2.4 其他

除抗腫瘤、抗炎和抗醫(yī)學(xué)原蟲(chóng)外，鴉膽子中的苦木素類(lèi)化學(xué)成分還具有抗人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）、抗帕金森、治療脊髓性肌萎縮及分解脂肪的藥理作用。

宮頸癌與高危型HPV病毒持續(xù)感染密切相關(guān)，體外研究表明，bruceine D（1）可通過(guò)降低HPV16病毒E6、E7基因的表達(dá)抑制其復(fù)制，抑制人宮頸鱗狀上皮永生化細(xì)胞Ect1/E6E7（HPV16感染模型）的增殖，并促進(jìn)其凋亡，從而抑制病毒持續(xù)感染[69]。

Yang等[70]通過(guò)小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，bruceine D（1）還具有抗帕金森作用，可明顯改善帕金森小鼠的運(yùn)動(dòng)功能，且通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路而發(fā)揮作用，具體表現(xiàn)為抑制NF-κB的激活、抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)以及改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶攻擊的抗氧化系統(tǒng)，且無(wú)副作用。

Baek等[71]通過(guò)小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)bruceine D（1）、brusatol（13）、bruceantinol（16）和yadanziolide C（20）對(duì)脊髓性肌萎縮具有顯著治療作用，特別是對(duì)肌肉功能的改善。其中活性最強(qiáng)的化合物為bruceine D，可使小鼠翻正反射明顯改善，存活時(shí)間延長(zhǎng)2～3 d，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（survival of motor neurons protein，SMN）水平提高約3.5倍，其機(jī)制為通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵因子異質(zhì)性胞核核糖核蛋白A1的表達(dá)，糾正或部分糾正SMN2剪接缺陷。

Lahrita等[72]發(fā)現(xiàn)bruceine A～C（9～11）、brusatol（13）和bruceantinol（16）對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞有顯著的分解作用，其中bruceantinol的活性最強(qiáng)。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，酰基側(cè)鏈的長(zhǎng)度可能對(duì)分解脂肪的活性有重要影響。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

鴉膽子中含有豐富的苦木素類(lèi)化學(xué)成分。研究發(fā)現(xiàn)，提取鴉膽子油后的藥渣中仍含有許多活性化合物，主要為苦木素類(lèi)化合物，這表明鴉膽子的價(jià)值未得到充分利用[4,16,73-74]。目前對(duì)苦木素類(lèi)化合物的研究主要集中在bruceine D（1）和brusatol（13）上，仍有許多化合物的藥理作用有待深入研究，藥理作用機(jī)制有待闡明。藥動(dòng)學(xué)研究表明，bruceoside A（49）在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為抗腫瘤作用顯著的brusatol（13），這表明一些活性較弱的苦木素類(lèi)化合物也可能具有深入研究和應(yīng)用的價(jià)值[75]。同時(shí)，苦木素類(lèi)化學(xué)成分在抗腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥逆轉(zhuǎn)方面也具有較大的應(yīng)用前景。因此，鴉膽子中的苦木素類(lèi)化合物具有一定的研究?jī)r(jià)值和研究前景。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突