終端滅菌的挑戰(zhàn)

文/ Thomas Ofenb?ck，Christian Dallner

一旦能夠耐受所需的溫度，則必須對(duì)注射藥物進(jìn)行終端滅菌來(lái)達(dá)到所需的無(wú)菌水平——然而，滅菌過(guò)程的不同參數(shù)設(shè)定取決于藥品和初級(jí)包裝，這給制藥廠(chǎng)商帶來(lái)了各種挑戰(zhàn)。因此，與了解何種容器和產(chǎn)品適合哪種滅菌過(guò)程的經(jīng)驗(yàn)豐富的伙伴合作至關(guān)重要。

無(wú)菌注射劑的種類(lèi)多樣，僅通過(guò)觀(guān)察包裝形狀和大小無(wú)法做到準(zhǔn)確識(shí)別生產(chǎn)過(guò)程中所采用的工藝。無(wú)菌制劑的生產(chǎn)過(guò)程也極為復(fù)雜，包括從開(kāi)發(fā)、測(cè)試、批準(zhǔn)解決方案，到選擇正確的初級(jí)包裝、定義、驗(yàn)證灌裝及封合參數(shù)的一系列過(guò)程。無(wú)論是注射器中的肝素制劑，還是袋裝或瓶裝的輸液劑，所有形式的注射劑都對(duì)液體內(nèi)容物的無(wú)菌性提出了很高的要求，即殺滅任何潛在的微生物污染物。灌裝完成并不意味著整個(gè)過(guò)程的結(jié)束。因此，初級(jí)包裝容器中的產(chǎn)品還需要進(jìn)行最后一個(gè)步驟，以確保制劑的無(wú)菌性。監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求是，在活性成分允許的情況下，需對(duì)注射用產(chǎn)品進(jìn)行最終滅菌，避免因人為干預(yù)而造成進(jìn)一步的污染，從而確保產(chǎn)品和患者的安全。

滅菌過(guò)程的不同參數(shù)設(shè)定取決于藥品和初級(jí)包裝，這給制藥廠(chǎng)商帶來(lái)了各種挑戰(zhàn)

初級(jí)包裝：日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)

對(duì)于初級(jí)包裝而言，玻璃容器能夠耐受達(dá)到最終無(wú)菌保證水平（SAL）所需的溫度。盡管塑料容器對(duì)制藥廠(chǎng)商越來(lái)越有吸引力，但它們?cè)诮K端滅菌方面面臨著巨大的挑戰(zhàn)。有些滅菌過(guò)程采用了接近材料熔化的溫度來(lái)縮短整體滅菌時(shí)間。另外，在終端滅菌過(guò)程中，一些容器面臨破裂、卷曲或失去穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)。這些潛在的負(fù)面影響將會(huì)在產(chǎn)品的最終驗(yàn)證過(guò)程中給制造商帶來(lái)長(zhǎng)時(shí)間的延遲和額外的成本損失。因此，為所有藥品和容器找到合適的終端滅菌方法至關(guān)重要。

滅菌過(guò)程是整個(gè)藥品生產(chǎn)過(guò)程中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一，整個(gè)過(guò)程必須嚴(yán)格控制，以確保產(chǎn)品符合預(yù)期質(zhì)量，工藝符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求和無(wú)菌保證。在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，可通過(guò)測(cè)試來(lái)確定每種產(chǎn)品所需的滅菌條件。制藥廠(chǎng)商必須為每一種具體的藥物匹配正確的工藝。因此，他們需要回答的問(wèn)題是多方面的。

定義最佳流程

在不損害對(duì)溫度敏感的藥物和容器的前提下，允許設(shè)置的最高滅菌溫度是多少？產(chǎn)品在灌裝和滅菌過(guò)程中能夠穩(wěn)定保持的時(shí)間是多久？初級(jí)包裝采用哪種材料才最為合適？什么才是保持容器穩(wěn)定性的壓力條件？這一系列與工藝參數(shù)有關(guān)的問(wèn)題，都需要通過(guò)滅菌測(cè)試得到想要的答案。從輔助壓力到裝載流程，以確保藥品安全。

終端滅菌需要根據(jù)制藥需求來(lái)準(zhǔn)確定制。根據(jù)藥物和批準(zhǔn)的程序，可采用不同的工藝來(lái)保持容器的完整性，并確保灌裝成分的無(wú)菌和完整。行業(yè)中最為常見(jiàn)和首選的方法如下：

真空蒸汽工藝

真空蒸汽滅菌通常用于固體和多孔設(shè)備的滅菌過(guò)程，也可用于密閉容器（如預(yù)灌裝安瓿）的終端滅菌。剩余的空氣將從壓力容器中完全排出，確保了飽和蒸汽能夠均勻地滲透到多孔物品（如軟性膠塞等）的微小空腔中。之后會(huì)采用純蒸汽對(duì)其進(jìn)行加熱和滅菌。根據(jù)裝載的形式，通過(guò)真空干燥或夾套冷卻步驟完成整個(gè)過(guò)程。這使得真空蒸汽滅菌適用于任何耐壓力和耐真空的封閉容器中。

蒸汽-空氣混合工藝

在被滅菌物體外部應(yīng)用蒸汽-空氣混合物工藝可以實(shí)現(xiàn)被滅菌物體內(nèi)部和外部環(huán)境之間的壓力平衡。蒸汽-空氣混合工藝特別適用于開(kāi)放、半密封和完全封閉的容器，如西林瓶和預(yù)充注射器，以及單層和多層袋。以這種方式進(jìn)行滅菌，直到循環(huán)結(jié)束時(shí)，被滅菌物體依然干燥。蒸汽由壓力容器內(nèi)的風(fēng)機(jī)保持循環(huán)流向，同時(shí)為加熱和滅菌提供能量；內(nèi)部熱交換器在冷凍水的作用下，則提供了必要的冷卻。輔助壓力可根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整，以防止容器在整個(gè)循環(huán)過(guò)程中變形、破裂以及產(chǎn)生膠塞移動(dòng)。

熱水淋浴工藝

對(duì)于體積較大的容器（如IV溶液袋），可以使用高溫水浴進(jìn)行終端滅菌。正如工藝名稱(chēng)所描述的那樣，在整個(gè)工藝過(guò)程中不斷循環(huán)地用熱水噴淋容器。符合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求的熱交換器應(yīng)置于壓力容器一旁，對(duì)其加熱和冷卻。快速加熱和冷卻循環(huán)將溫度敏感產(chǎn)品的熱負(fù)荷降至最低。這種熱水淋浴方法常用于不同批量大小的封閉容器。

驗(yàn)證準(zhǔn)備

在驗(yàn)證方面，進(jìn)行包括裝載模式、溫度、壓力、加熱和冷卻爬坡量產(chǎn)等關(guān)鍵工藝參數(shù)在內(nèi)的預(yù)試驗(yàn)是關(guān)鍵。根據(jù)容器數(shù)量和復(fù)雜程度，試運(yùn)行過(guò)程可能僅為幾個(gè)小時(shí)，也可能持續(xù)數(shù)天。它們精確地描繪了不同產(chǎn)品所需的滅菌過(guò)程——如果對(duì)此抱有疑問(wèn)，它們還能進(jìn)一步判定新產(chǎn)品或初級(jí)包裝材料是否可以進(jìn)行滅菌。制藥和包裝制造商不僅能夠得到廣泛的文件和實(shí)際操作指導(dǎo)，這些測(cè)試也為他們進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)品和滅菌工藝提供了重要的指示。

制藥廠(chǎng)商在確定了滅菌工藝后，需要對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。根據(jù)溶液的性質(zhì)及其微生物生長(zhǎng)的趨勢(shì)可知，溶液保持穩(wěn)定的時(shí)間變化很大，在某些情況下，必須將其保持在最低限度。在既定的壓力下，滅菌溫度必須在規(guī)定的時(shí)間范圍內(nèi)達(dá)到并在各個(gè)角落保持恒定。此外，驗(yàn)證還包括滅菌過(guò)程的有效性，即是否達(dá)到預(yù)期的無(wú)菌保證水平。

重新定義現(xiàn)有工藝

對(duì)于已批準(zhǔn)的藥物，通常已經(jīng)定義了所需的滅菌程序。在這種情況下，重復(fù)測(cè)試可為其提供需要調(diào)整的變量以及其他有價(jià)值的信息，進(jìn)一步優(yōu)化流程和周期時(shí)間。這同樣適用于容器。針對(duì)容器的特性和潛在的問(wèn)題，制造商可對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)的分析，以獲得優(yōu)化包裝的重要信息。如有計(jì)劃對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行擴(kuò)張，可通過(guò)綜合測(cè)試對(duì)負(fù)載能力進(jìn)行評(píng)估，這將有助于定義合適的設(shè)備尺寸。

如果仍未確定相關(guān)的程序和參數(shù)，試運(yùn)行則可作為一種“壓力測(cè)試”，用以回答有關(guān)滅菌性、包裝質(zhì)量以及最適用的程序等問(wèn)題。在確認(rèn)驗(yàn)證過(guò)程中節(jié)省的時(shí)間和精力，將幫助制造商加速其產(chǎn)品的市場(chǎng)投放。即使測(cè)試結(jié)果不理想，也不會(huì)影響生產(chǎn)。相反，包裝供應(yīng)商和藥品制造商可以更加有的放矢，并加快各自產(chǎn)品的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

專(zhuān)業(yè)知識(shí)是關(guān)鍵

星德科的子公司Schoeller-Bleckmann-Medizintechnik（SBM）擁有全球制藥終端滅菌領(lǐng)域長(zhǎng)久的經(jīng)驗(yàn)和一流設(shè)備。SBM的成功始于1972年在奧地利的特尼茨獲得了蒸汽-空氣混合工藝的專(zhuān)利和大容量滅菌柜的生產(chǎn)。從那時(shí)起，SBM已發(fā)展成為真空蒸汽、蒸汽-空氣混合物或熱水淋浴滅菌的主要供應(yīng)商之一。基于在高壓滅菌技術(shù)方面的豐富經(jīng)驗(yàn)，該公司于2018年扎根凍干設(shè)備領(lǐng)域，以充分利用其在工藝和GMP知識(shí)以及設(shè)計(jì)質(zhì)量方面的能力，為用戶(hù)提供更高質(zhì)量的凍干設(shè)備。