腎移植術后肺部真菌感染的臨床特征及危險因素分析

譚可平，李錦宏，陸暉，陳嬋，甘瓊萍（.解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院感染科，廣西 南寧 5300；.解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院檢驗科，廣西 南寧5300）

腎移植手術是目前臨床上常用于治療腎臟疾病的一種方法［1］。腎臟疾病會降低患者的抵抗力以及生理功能，降低患者機體內的血細胞數量和血紅蛋白含量，并對機體內的主要臟器造成損傷，對患者的身體健康造成嚴重危害［2-3］。而腎移植手術能提高腎臟疾病患者的生存率和生活質量，但與此同時，患者發生排斥反應、移植腎功能延遲恢復、感染的風險亦隨之升高［4］。肺部真菌感染是腎移植患者術后常見的并發癥，具有起病急、預后差、病死率高等特點［5］，嚴重影響患者的生存質量。有數據統計顯示，超過30%的肺部真菌感染患者會由于未及時治療而死亡［6］。而目前臨床上關于腎移植術后肺部真菌感染的危險因素鮮有報道，本研究回顧性分析我院腎移植受者的臨床資料，觀察患者的肺部真菌感染情況及其臨床特點，探討腎移植術后肺部真菌感染的危險因素，為降低腎移植患者術后肺部真菌感染的發生率提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象：2019 年12 月于我院進行腎移植手術的162 例患者作為研究對象，納入標準：① 首次進行腎移植；② 術前肺功能評估均正常且術前6 個月內無明確肺炎病史；③ 臨床資料完整。排除標準：① 研究開始前使用抗菌藥物治療者；② 不配合隨訪。以患者術后6 個月內是否發生肺部真菌感染作為分組依據，將術后發生肺部真菌感染的患者納入感染組，將術后未發生肺部真菌感染的患者納入未感染組。圍術期用抗胸腺淋巴細胞免疫球蛋白（antithymocyteimmunoglobulin，ATG）、ATG 聯 合單劑CD25 單克隆抗體 （巴利昔單抗） 等誘導免疫抑制。術后常規應用他克莫司或環孢素+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素三聯免疫抑制方案。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集：收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、BMI 指數、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、術前有無透析、透析類型、透析時間、術后免疫抑制方案、術后有無移植腎功能延遲恢復、有無急性排斥反應的發生以及術后7 d 白細胞計數（white blood cell，WBC）、術后7 d 血清白蛋白（albumin，ALB）等資料。腎功能檢測指標包括血肌酐、血尿素氮、血及尿β2-微球蛋白、尿白蛋白、尿免疫球蛋白G、尿分泌型免疫球蛋白A 等，若術后30 d 腎功能指標仍處于異常水平，那么判斷為術后腎功能延遲恢復。

1.2.2 肺部真菌感染診斷標準［7］：肺部真菌感染患者符合《肺真菌病診斷與治療專家共識》和《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）》中的診斷標準，具體內容為：① 確診：患者存在≥1 項宿主因素，存在1 項主要臨床特征或存在2 項次要臨床特征或存在1 項組織病理學診斷標準。② 臨床診斷：患者存在≥1 項的肺部感染、宿主感染中的主要臨床特征或存在2 項次要臨床特征，同時存在1 項微生物學診斷依據。③ 微生物檢查：超過2 次于患者的合格痰液標本培養中發現同一種菌株；患者進行1 次血液標本培養或者支氣管肺泡灌洗液培養的結果為陽性；患者連續進行2 次半乳甘露聚糖試驗或1，3-β-D 葡萄糖抗原試驗的結果均呈陽性。

宿主因素：①外周血中性粒細胞計數＜0.5×109/L， 并 持 續＞10 d；② 體 溫＞38 ℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：a.前 2 個月內出現過持續性（＞10 d）的中性粒細胞減少；b. 前1 個月內接受過免疫抑制劑治療或正在接受免疫抑制劑治療；c. 持續（＞3 周）應用類固醇激素 ；d. 有真菌感染病史；e.存在移植物抗宿主的癥狀和體征；f. 患有艾滋病； g.患有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住重癥監護病房（intensive care unit，ICU），長期使用機械通氣，全胃腸外營養，長期使用廣譜抗菌藥物及體內留置導管等。

主要臨床特征：① 肺曲霉菌感染的胸部 X 線和 CT 影像學特征為：早期出現胸膜下密度增高的結節實變影，幾天后病灶周圍可出現暈輪征，大概10 ～ 15 d 后肺實變區液化、壞死，出現空腔陰影或新月征；② 肺孢子菌肺炎的胸部 CT 影像學特征為：雙肺出現毛玻璃樣肺間質病變征像，伴有低氧血癥。次要臨床特征：① 肺部感染的癥狀和體征；② 影像學出現新的肺部浸潤影；③ 持續性發熱4 d，經積極的抗菌治療無效。

1.3 統計學方法：使用SPSS 23.0 軟件進行數據統計，定性資料用〔例（%）〕表示，采用χ2檢驗進行比較；定量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗進行比較；采用單因素分析及多項分類Logistic 回歸分析找出腎移植術后真菌感染的危險因素，以P ＜0.05 表示數據存在統計學差異。

2 結 果

2.1 腎移植術后肺部感染發生情況：162 例腎移植患者中，46 例（28.39%） 發生肺部感染。其中6 例（13.04%） 發生在移植后1 個月內，22 例（47.83%）發生在第2 ～ 3 個月內，18 例 （39.13%） 發生在4 ～6 個月內。8 例（17.39%） 患者出現反復肺部感染。

2.2 腎移植術后肺部感染患者的分布情況：在46例肺部感染患者中病原體檢測陽性者45 例，細菌感染患者占52.17%（24/46），真菌感染患者占41.30%（19/46），巨 細 胞 病 毒（cytomegalovirus，CMV）和衣原體/支原體感染患者占4.34%（2/46），1 例患者未檢出任何病原體，見表1。細菌感染主要以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌 、嗜麥芽窄食單胞菌、金黃色葡萄球菌為主，真菌感染主要以白色念珠菌、煙曲霉菌為主，其次是白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、黃曲霉菌、肺孢子菌、隱球酵母菌屬、毛霉菌屬。

表1 腎移植術后肺部感染患者的病原菌分布情況

2.3 腎移植術后肺部真菌感染患者的臨床特征：腎移植術后肺部真菌感染患者的臨床癥狀主要表現為發熱，發生率為91.30%（42/46），其次是咳嗽、咳痰、呼吸困難、痰中帶血等癥狀，見表2。腎移植術后肺部真菌感染患者的CT 表現復雜多變，呈多種性質和形態改變，見表3。

表2 腎移植術后肺部真菌感染患者的臨床癥狀

表3 腎移植術后肺部真菌感染患者的CT 征象

2.4 腎移植術后肺部真菌感染的單因素分析：兩組患者的年齡、吸煙史＞10 年、術后有無移植腎功能延遲恢復、有無急性排斥反應的發生以及WBC、ALB 比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），詳見表4。

表4 腎移植術后肺部真菌感染的單因素分析〔例（%）〕

2.5 腎移植術后肺部真菌感染的多因素Logistic 回歸分析：以單因素分析中具有統計學意義的影響因素（年齡、吸煙史、術后腎功能延遲恢復、急性排斥反應、WBC、ALB）為自變量，以是否發生肺部真菌感染（是＝1，否＝0）為因變量。多項分類Logistic 回歸分析結果顯示：年齡≥60 歲、吸煙史＞10 年、術后腎功能延遲恢復、急性排斥反應、WBC ＜3.5×109/L、ALB ＜40 g/L 是 腎 移 植術后肺部真菌感染的危險因素（P ＜0.05），詳見表5。

表5 腎移植術后肺部真菌感染的多項分類Logistic 回歸分析

3 討 論

肺部真菌感染指的是真菌感染導致的肺部病變，由于真菌結構復雜，使得肺部真菌感染的早期診斷難度較大，從而導致誤診率較高［8］。而誤診會使得患者由于病情得不到及時有效處理而容易發展成重癥肺部感染，進而威脅患者的生命安全［9］。為提高肺部真菌感染的診斷正確率，需結合腎移植患者的實驗室結果、臨床特征等方面進行綜合診斷［10］。肺部真菌感染的早期診斷、早期治療對于改善腎移植患者的預后有重要的臨床價值。

本研究納入的162 例腎移植患者中，46 例（28.39%） 發生肺部感染。其中細菌感染患者占52.17%（24/46），真菌感染患者占41.30%（19/46），1 例患者未檢出任何病原體。真菌感染主要以白色念珠菌、煙曲霉菌為主，其次是白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、黃曲霉菌、肺孢子菌、隱球酵母菌屬、毛霉菌屬；與易熠［11］及鄧聰等［12］的研究結果相似。腎移植術后真菌感染患者的臨床癥狀主要表現為發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、痰中帶血等癥狀，說明臨床表現缺乏特異性。CT 表現：間質性病變、滲出性病變、結節性病變、空洞樣病變、實變、新月征、磨玻璃樣陰影、曲霉菌球等異常。雖然不同真菌感染其CT表現不同，如曲霉菌球、空洞、新月征為曲霉菌感染 CT 的影像學表現，但是新月征在接合菌、鐮刀菌以及銅綠假單胞菌引起的肺部感染中也會出現，故并不能單憑CT 表現做出結論［11，13］。對于大部分真菌感染患者的診斷以1，3-β-D 葡聚糖檢測（G 試驗）、半乳甘露聚糖檢測（GM 試驗）和痰培養為主。G 試驗與 GM 試驗具有快速、敏感、特異、采樣方便的特點，但因抗菌藥物使用等因素的干擾會出現假陽性結果［14］。由于痰培養因標本采集要求高，容易污染造成假陽性［15］。病理檢查雖然是真菌感染診斷的金標準，但也存在局限性：有創取材，活檢部位的準確性無法達到百分百正確；病理標本制作時間長；不利于早期診斷［16］。因此腎移植術后真菌感染的診斷需根據患者臨床表現，結合微生物學、CT 影像學以及病理學結果綜合考量，以提高真菌感染的檢出率，及時采取相關治療措施，減少病死率。

多因素分析結果顯示，年齡≥60 歲、吸煙史＞10 年、術后腎功能延遲恢復、急性排斥反應、WBC ＜3.5×109/L、ALB ＜40 g/L 是 腎 移 植 術 后肺部感染的危險因素（P ＜0.05）。年齡與機體免疫能力、合并基礎疾病、營養狀況等有關。高齡患者機體免疫能力較弱，機體內T 淋巴細胞的含量較少；加上院內感染的防范意識低下，使得患者術后容易發生肺部真菌感染［17-18］。另外，高齡患者往往合并高血壓、糖尿病等基礎疾病，使得患者的血糖水平較高，而機體內的高血糖水平會對巨噬細胞的吞噬能力產生抑制作用，從而使得患者術后容易發生肺部真菌感染［19-20］。腎移植高齡患者容易合并營養不良，而營養不良會導致患者機體血清蛋白含量較低，使得機體免疫能力較弱，容易被真菌入侵，從而導致患者術后容易發生肺部真菌感染［21-22］。白細胞計數＜3.5×109/L 的患者，可能處于體液免疫過度抑制的狀態，對病原體的清除能力不足，容易受到病原菌的感染。因此，對于白細胞計數低下的患者，必須關注其免疫抑制劑的用量，若用量過大可適當減少用量。對于術后出現腎功能延遲恢復和急性排斥反應的患者，給予大劑量皮質類固醇或單/多克隆抗體的沖擊治療［23］。而這類治療方案會進一步抑制和損害了患者的免疫功能，增加感染的發生率。因此在臨床上盡量降低腎功能延遲恢復和急性排斥反應的發生率，以提高移植腎存活率、降低患者肺部感染的發生率。郭鵬等［24］發現患者的吸煙史與腎移植術后圍術期肺部感染相關。在本研究中，我們還發現患者有長期吸煙史與肺部感染有顯著相關，提示吸煙患者容易在移植術后發生肺部感染，因此需密切關注這類患者。此外，患者的性別、BMI 指數、高血壓史、糖尿病史、術前透析方式、透析時間、術后免疫抑制方案均未被發現與術后肺部感染發生之間存在相關性。

綜上所述，腎移植術后肺部真菌感染的占比與細菌感染的占比基本一致。由于真菌感染患者的臨床表現及CT 表現缺乏特異性，因此，腎移植術后真菌感染的診斷需根據患者臨床表現，結合微生物學、CT 影像學以及病理學結果綜合考量，以提高真菌感染的檢出率，及時采取相關治療措施，減少病死率。高齡、術后腎功能延遲恢復、急性排斥反應、WBC ＜3.5×109/L、ALB ＜40 g/L 的 患 者 是腎移植術后肺部感染的高危人群，術后應密切關注此類人群，減少感染率。