重癥肝炎患者在肝移植圍術期的凝血功能管理（附39 例總結）

蔣紅梅，楊博，張波，代辰，魏來，陳知水，陳棟（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院器官移植研究所，器官移植教育部重點實驗室，國家衛生健康委員會器官移植重點實驗室，中國醫學科學院器官移植重點實驗室，湖北 武漢 430030）

重癥肝炎是由于肝細胞短期內大量凋亡和壞死導致肝功能衰竭的一類綜合征，多見于病毒性肝炎，偶見于中毒性肝炎、藥物性肝炎及脂肪肝。常表現為黃疸進行性加重，凝血功能障礙，并伴有肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥。其病情發展迅速、危急且兇險，病死率高，臨床預后差［1］。單純依靠藥物治療和人工肝治療等保守治療效果不盡如人意，肝移植手術的出現和發展為重癥肝炎的治療提供了新的有效手段。隨著肝移植手術技術的逐漸成熟，重癥肝炎已經成為各大移植中心肝移植的手術適應證［2］。但重癥肝炎患者凝血功能極差，長期的門脈高壓導致腹腔內廣泛的靜脈曲張，術中的出血風險極大程度的增加。加之肝移植手術，手術時間長、術中失血量大以及缺血/再灌注損傷等因素的影響，重癥肝炎患者在肝移植圍術期更容易出現嚴重的凝血功能紊亂［3］。如何維持重癥肝炎患者在肝移植圍術期凝血功能的穩定是肝移植手術成功的關鍵環節。本文研究了我院重癥肝炎患者在肝移植圍術期凝血功能的基本情況，旨在探討有效的圍術期凝血功能管理措施，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究選取2018 年1 月至2021 年3 月因重癥肝炎收治我院接受同種異體肝移植手術的肝移植受者為研究對象，共39 例，男性33 例，女性6 例，平均年齡為（45.7±9.0）歲，原發病種類：乙型肝炎35 例，自身免疫肝病3 例，藥物性肝炎1 例。平均MELD 評分為（29.1±7.0）分，平均重癥肝炎發病時間為（37.0±5.0） d，重癥肝炎患者術前都沒有出現呼吸系統疾病，術前ASA 評分（美國麻醉師協會）Ⅲ～Ⅳ級，心功能Ⅰ～Ⅱ級，所有患者采用經典原位肝移植術，沒有應用體外轉流，檢測凝血酶時間、血小板數量、活化凝血活酶時間等指標。

1.2 方法：所有重癥肝炎患者術前密切監測凝血功能，根據檢驗結果補充凝血物質，包括新鮮冰凍血漿、血小板、凝血酶原復合物、冷沉淀等。同時準備充足的凝血物質，以便術中糾正凝血功能時使用。術中使用變溫毯，保持患者體溫維持在36 ～37℃，以防止低體溫對凝血機制的影響；使用血栓彈力圖密切監測凝血功能，根據實際情況輸注凝血物質糾正凝血；及時糾正酸堿平衡失調和電解質紊亂，促進凝血功能恢復和腎功能恢復。術后密切監測患者凝血功能，根據實驗室檢查結果和移植肝彩超對血管流量的測定，隨時糾正凝血，保持術后輕度低凝狀態，以避免移植肝血管吻合口血栓的形成。

觀察重癥肝炎患者圍術期凝血功能在術前（T0）、移 植 后3 h （T1）、術 后24 h （T2）、術 后72 h（T3）的變化。記錄凝血酶時間（prothrombin time，PT）、凝血酶原時間活動度（prothrombin time activity，PTA）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、 血 小 板 計 數（platelet count，PLT）、凝 血 酶 時 間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶時 間（activated partial thromboplastin time，APTT）等指標，同時記錄肝功能變化情況。對39 例重癥肝炎肝移植手術患者術中凝血物質用量、手術時間、血液制品用量進行記錄。

1.3 統計學方法：本次研究的39 例重癥肝炎肝移植手術患者所有數據均使用 SPSS 23.0 軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組患者凝血酶時間、血小板計數、活化部分凝血活酶時間等比較用（±s）表示，數據符合正態分布，組內比較采用自身配對t 檢驗，P ＜0.05，差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 術前凝血功能的管理：39 例重癥肝炎患者在充分的術前準備下均順利完成了肝移植手術。術前24 h 內盡量充分改善貧血和凝血功能紊亂，術前平均每位患者輸注紅細胞（2±1.2）U，輸注血漿（600±201.2）ml，輸 注 冷 沉 淀（2±1.4）U，纖 維 蛋 白 原（3±0.5）g， 凝 血 酶 原 復 合 物（800±240.5）U。

2.2 術中凝血功能的管理：39 例重癥肝炎肝移植平均手術時間為（343±63.7）min，平均熱缺血時間為（5±0.5）min，平均冷缺血時間為（3±0.5）h，平均無肝期為（46±3.4） min。平均術中出血量為（945±758.2）ml，平均輸注紅細胞為（5.9±3.1）U，根據術中血栓彈力圖，糾正凝血功能紊亂，平均 輸 注 血 漿 為（1052.6±552.4）ml， 平 均 輸注血小板為（1±0.9）人份，平均輸注冷沉淀為（8±5.1）U，輸凝血酶原復合物為（548.7±628.6）U，輸纖維蛋白原為（2.7±4.1）g，平均自體血回輸為（317.6±323.9）ml，平均術中尿量為（1388.7±887.6）ml。術中出現低體溫情況，通過腹腔溫鹽水沖洗，聯合加溫毯和鼓風機，盡量使體溫維持在36℃以上。并根據術中血氣分析積極糾正酸中毒和補充鈣劑。

2.3 術后凝血功能的管理：重癥肝炎肝移植患者術后嚴密監測凝血功能和血常規的變化，以防因凝血功能較差引起創面廣泛滲血，進而導致出血性休克；同時也避免出現高凝狀態而導致肝動脈、門靜脈血栓形成。隨著移植肝正常發揮功能，重癥肝炎患者凝血功能會逐漸改善，必要時可以應用低分子肝素和前列地爾防止血栓的形成。術后72 h 內平均輸注血漿為（97.4±263.1）ml，平均輸注血小板為（0.2±0.5）人份，平均輸注冷沉淀為（0.7±2.0）U，輸凝血酶原復合物為（241.0±353.0）U，輸纖維蛋白原為（1.0±2.0）g。肝動脈纖細的肝移植受者的14 例，等凝血功能恢復正常后使用前列地爾抗血栓形成，門脈血栓取栓術后的3 例患者，凝血功能恢復正常后使用低分子肝素（1 支，Qd）+前列地爾抗血栓，出院后繼續口服貝前列素鈉片。患者在此期間并未出現肝動脈、門靜脈血栓形成以及出血等并發癥。圍術期各項凝血功能指標變化與術前的比較如表1 所示。圍術期轉氨酶和膽紅素的變化如圖1。

表1 重癥肝炎患者在肝移植圍術期凝血功能的變化

圖1 重癥肝炎患者在肝移植圍術期轉氨酶及膽紅素變化情況

3 討 論

正常的肝臟可以合成除了組織因子和鈣離子外的大多數凝血因子［4］。這些凝血因子壽命短，作用時間有限，需要肝臟源源不斷的供給，及時合成新的凝血因子。而重癥肝炎的患者因為肝細胞的大量損害導致肝功能減退，全身多系統的損害，特別是肝臟合成凝血因子的能力減退，導致凝血因子合成減少和凝血活性降低。而且隨著肝細胞的充血、水腫、壞死、纖維組織形成的面積越大，肝臟合成凝血因子的能力就越差，凝血功能就越差。當重癥肝炎合并門靜脈高壓時可能會出現脾功能亢進，對血小板的破壞增加，導致血小板數量明顯下降、功能不足［5］。正是因為上述原因，重癥肝炎患者都有嚴重的凝血功能障礙，術前血液呈現低凝狀態，導致肝移植術中出血后止血變得極為困難。本研究結果顯示，重癥肝炎患者在肝移植術前血小板的數量、PT、PTA、INR、FIB、APTT、TT 均處于正常值之外，存在明顯的凝血功能障礙。

在本組病例中，通過我們對重癥肝炎患者圍術期的精準管理，以及術后隨著移植肝功能逐步恢復正常，患者的凝血功能明顯改善，并在術后72 h后基本恢復正常，但是可能因為脾功能亢進尚未改善，血小板與術前相比未恢復正常，反而有進一步下降趨勢，需要進一步監測血小板的情況，根據情況可進行脾動脈栓塞。本研究結果說明重癥肝炎患者在肝移植圍術期根據監測凝血功能的結果，及時輸注冰凍血漿、血小板、冷沉淀、凝血酶原復合物、纖維蛋白原等凝血物質，可以有效改善患者的凝血功能，更有利于術后早期患者凝血功能恢復正常。

目前，肝移植已經成為緩解重癥肝炎患者病情，挽救患者生命首選的治療措施。但是重癥肝炎患者術前全身情況、狀態差，合并癥較多且嚴重，所以重癥肝炎肝移植術后的病死率較高［6］，其危險因素中患者凝血功能障礙仍然是一個很難的關卡。重癥肝炎患者凝血功能障礙對肝移植手術的影響主要有以下幾點：① 術前，重癥肝炎患者常合并肝功能衰竭，凝血功能處于非常脆弱的平衡狀態中，凝血因子合成不足，血小板數量減少，同時門脈高壓又增加了手術中出血的風險和危重程度［7］。② 術中，全麻導致循環分布異常，不恰當的液體復蘇導致稀釋性凝血功能障礙；無肝期及移植肝缺血再灌注損傷后，可導致消耗性凝血功能障礙；門脈高壓癥導致內臟器官血管擴張，增加了術中操作出血的可能性；術中保溫不足、電解質紊亂、高乳酸血癥均會加重凝血功能障礙［8-9］。③ 術后，移植肝功能恢復、促凝、抗凝以及纖溶系統恢復時間及進程不相同，導致肝移植術后早期凝血功能紊亂，增加了重建的血管內血栓形成的風險［10］。總之，肝移植手術中凝血功能的變化極為復雜，對于重癥肝炎的患者更是如此，全程密切監測凝血功能的變化，給予及時有效的干預措施尤為重要。

為此，肝移植術前要做好兩方面的準備工作，一是提高有效的循環容量，改善腎功能；二是糾正凝血功能，包括輸注血小板和纖維蛋白原來補充凝血底物，適當輸注凝血酶原復合物和新鮮冰凍血漿來補充凝血因子。同時，對膽紅素水平很高的重癥肝炎患者，術前進行血漿置換［5］。在整個肝移植手術的過程都伴有凝血功能的紊亂，手術中無肝前期麻醉液體復蘇導致凝血因子的稀釋，全肝切除過程中的創傷操作造成不同程度出血，直接導致紅細胞、血小板、凝血因子的丟失，并間接觸發機體凝血與纖溶機制，進一步導致凝血因子的減少。在此期間主要為凝血因子的缺乏，可以輸注新鮮冰凍血漿、紅細胞等血制品，以及纖維蛋白原和凝血酶原復合物。同時術者在操作過程中應該及時、妥善止血。無肝期由于切除了全部的肝臟組織，大多數凝血因子合成停止，導致凝血因子合成減少和凝血活性減低；無肝期腸道內毒素進入血液參與血管內凝血，進一步增加了凝血因子的消耗［11-12］；同時低體溫、低鈣血癥、酸中毒等內環境的紊亂同時也參與無肝期的凝血功能紊亂［13］。但是無肝期輸注過多的凝血物質會增加肝內血管微血栓形成和肺栓塞的發生風險，故不主張過度地糾正低凝性凝血功能異常［14］。所以應該謹慎地輸注凝血物質，盡量縮短無肝期的時間，以便盡早恢復凝血因子的合成。新肝期隨著門靜脈和下腔靜脈的開放，內源性肝素釋放以及供肝內外源性肝素進入循環導致的高肝素血癥，以及血小板短時間內大量積存于供肝不能釋放進入血液循環，導致血小板數量減少，這是新肝期一過性、低凝性凝血異常的共同原因。可以通過血栓彈力圖密切監測凝血功能，合理調整凝血功能。在整個肝移植手術過程中要注意患者的體溫保護，同時可以利用自體血回輸來減少外源性血制品的輸注。肝移植受者在肝移植術后早期凝血功能障礙常處于低凝狀態，可以根據具體情況補充缺乏的凝血物質，起到過渡作用，隨著移植肝功能逐漸恢復，凝血功能逐漸被糾正。術后早期的凝血功能異常的原因很多，需要具體分析情況，從而妥善的處理。肝移植術后應該進行適當的抗凝治療，避免重建血管血栓形成，保證血管吻合口的通暢［15］，特別對于肝動脈纖細以及門靜脈血栓取栓術后的患者，適時使用抗凝藥物，防止血栓形成。

總之，重癥肝炎患者常伴有嚴重的凝血功能障礙，甚至伴有肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥，同時肝移植手術時間長，操作復雜進一步加重了術中出血的風險，有效地糾正凝血功能紊亂，保證肝移植手術的順利進行就顯得尤為重要。通過我們的分析總結，有效合理的凝血功能管理可以糾正凝血功能，促進肝移植受者手術的正常進行和術后早期凝血功能的恢復。對于重癥肝炎的肝移植受者，應高度重視凝血功能的監測和糾正，既要防止出血的傾向，也要避免過度糾正低凝狀態導致的血栓形成。