PM2.5致心血管疾病的研究進展

薛盼盼， 張 瑛， 曾 燦， 封少龍,4

(1.南華大學公共衛學院，湖南省衡陽市 421001；2.桂林醫學院公共衛生學院 預防醫學研究所，廣西省桂林市541199；3.湘南學院公共衛生學院，湖南省郴州市 423000；4.中國科學院廣州地球化學研究所 有機地球化學國家重點實驗室 廣東省環境資源利用與保護重點實驗室，廣東省廣州市510640)

大氣細顆粒物(fine particulate matter,PM2.5)具有粒徑小、比表面積大、質量輕、吸附毒害污染物等特點[1]。PM2.5暴露是導致心血管事件發生的重要環境危險因素[2]。據統計，大氣PM2.5質量濃度每增加10 μg/m3，全球死亡率增加6%，心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)死亡率增加11%[3]。本文討論PM2.5暴露對心血管疾病的影響及潛在的病理生理機制。

1 PM2.5對心血管疾病的影響

心血管疾病包括心臟疾病(如心律失常和心力衰竭)和血管疾病(如外周動脈疾病和靜脈血栓形成)，是全球疾病死亡的主要原因之一。

研究發現，長期暴露于空氣污染會增加心肌梗死、中風和心力衰竭等心血管事件[4]。短期PM2.5暴露也會引起心律不齊、心肌梗塞、心衰、中風、猝死等心血管疾病事件。其中，對于暴露于PM2.5小于10 μg/m3的易感人群，也可觸發心血管事件，增加其心血管疾病發病與死亡的風險。燃燒產生的PM2.5對人體也有很強的不良影響，這可能與其小粒徑以及表面攜帶的多環芳烴和金屬有關[1]。

2 潛在的病理生理機制

PM2.5可能通過氧化應激與炎癥、脂蛋白異常、內質網應激、內皮細胞功能障礙、凝血纖溶系統的異常激活、心臟功能改變、自主神經系統紊亂等病理生理機制增加心血管疾病的發病率與死亡率(圖1)[5]。

圖1 PM2.5導致心血管疾病的可能機制

2.1 氧化應激與炎癥

氧化應激和炎癥是內外環境因素致內皮細胞功能障礙和誘發動脈粥樣硬化斑塊發生發展的主要分子機制[6]。

在體和離體的試驗結果均表明，顆粒物暴露可引發機體或其靶細胞的氧化應激[7]。當暴露于顆粒物后，巨噬細胞、內皮和支氣管上皮細胞中的活性氧水平明顯升高[8]。一方面，由于PM2.5的化學組成和粒徑大小的獨特性，其表面通常吸附重金屬(如鉛、鋅、鐵、鎘、鎳、砷和鉻等)和毒害有機物，其中過渡簇金屬離子可以催化氧化還原反應，在PM2.5表面產生活性氧或活性氮[9]；另一方面，毒害有機物與細胞的交互作用也可引起活性氧或活性氮的產生；其綜合作用，將導致細胞氧化應激。嚴重的氧化應激可能導致大分子(蛋白質、脂質和核酸)的損壞，并誘導細胞凋亡、鐵死亡或壞死。PM2.5通過激活腫瘤相關基因p53、凋亡相關基因Bax、胱天蛋白酶3(Caspase-3)、Caspase-9和Caspase-7等途徑，誘導人臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)凋亡[10]。此外，大氣PM2.5還可能促使內皮細胞內一氧化氮合酶的谷胱甘肽酰化，降低一氧化氮(NO)的產生，隨后形成活性氮，進而損害心血管功能。

PM2.5可沉積于肺泡，誘發肺泡炎，繼而引起全身炎癥反應。PM2.5可通過Toll樣受體4(toll like receptor 4,TLR4)/還原型輔酶Ⅱ(NADPH)依賴的機制觸發肺內組織細胞內氧化磷脂的增加，也可以通過TLR2或TLR4的Toll樣受體識別PM2.5，并通過活化核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)途徑釋放各種促炎介質，如白介素-1(interleukin-1,IL-1)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)和人巨噬細胞趨化蛋白-1(human macrophage chemoattractant protein-1,MCP-1)，進而介導機體細胞炎癥反應[11]。C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是急性期反應物中最重要的蛋白，也是與心血管疾病風險相關的炎癥敏感指標。血液中的CRP會隨PM2.5含量的增加而增加。促炎性因子會改變內皮細胞的纖維蛋白溶解特性，它們降低了組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)的水平，并且促進組織纖溶酶原激活抑制劑的產生。

2.2 脂蛋白異常

PM2.5通過加重脂蛋白氧化并損害脂蛋白受體的功能，改變脂蛋白和脂質代謝，進而促進動脈粥樣硬化斑塊中脂質的積累。流行病研究結果表明，低密度脂蛋白水平與人類心血管事件的風險相關，升高血漿低密度脂蛋白水平的單基因性疾病會增加心血管風險；反之，低密度脂蛋白水平的降低通常會減少心血管事件的發生率[12]。動脈粥樣硬化研究的模型動物——敲除載脂蛋白E的小鼠試驗表明，長期暴露于低水平的PM2.5后，其動脈粥樣硬化斑塊中膽固醇和巨噬細胞的含量增加。其中，早期病變形成重要的原因是由于PM2.5自帶的氧化性物質或血管細胞暴露于PM2.5后產生的氧化性物質所導致的脂質氧化。動脈壁內氧化性低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)是一種參與動脈粥樣硬化的主要自身抗原，巨噬細胞可通過受體攝取由ox-LDL和抗ox-LDL組成的免疫復合物，導致其活化并隨后釋放出炎性細胞因子、活性氧自由基和基質金屬蛋白酶(matrix metalloprotease,MMP)，進而促進動脈粥樣硬化的發生發展[13]。

高密度脂蛋白水平(high-density lipoprotein,HDL)與心血管風險呈負相關，除了介導膽固醇反向轉運外，HDL還具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和促血管舒張特性，在體內和體外都能發揮抗炎作用[14]。高質量濃度PM2.5暴露，可降低血液中高密度脂蛋白的水平，并影響其抗氧化/抗炎功能，進而促進動脈粥樣硬化的發生發展。

2.3 內質網應激

內質網應激是促進動脈粥樣硬化發生發展的重要分子機制。PM2.5引起的炎性細胞因子通過觸發鈣信號，促進線粒體代謝相關活性氧的積累，影響內質網蛋白折疊過程，誘導未折疊蛋白反應(unfolded protein reaction,UPR)和內質網應激[15]。UPR的信號分子是調控內皮細胞功能障礙和血管壁炎癥的重要介質。UPR可與炎性細胞因子、活性氧的產生、內質網鈣離子的釋放、NF-κB和絲裂原活化的蛋白激酶的激活等過程相關的細胞信號通路相互作用，影響細胞的生理生化過程，進而改變細胞功能與命運(如誘導細胞死亡)。其綜合作用可導致動脈粥樣硬化斑塊不穩定性，最終引發一系列心血管疾病事件。

2.4 內皮細胞功能障礙

內皮細胞功能障礙是動脈粥樣硬化的早期標志，許多易導致動脈粥樣硬化的危險因素也可導致內皮細胞功能障礙[16]。Halcox等[17]發現，心外膜和微血管內皮細胞功能障礙對未來心血管事件的預測獨立于冠心病的血管造影表現。內皮細胞功能障礙的重要標志是NO介導的內皮依賴性血管舒張功能受損，PM2.5暴露可降低血管內皮細胞的NO水平，促進血管緊張素Ⅱ等血管收縮介質的表達與釋放，導致內皮細胞功能障礙，致血管系統收縮功能紊亂[18]。血管內皮損傷是心血管疾病的重要病理基礎[19]，故PM2.5對血管內皮細胞的損傷是其導致CVD事件的重要機制之一[11]。研究表明，體外經PM2.5處理24 h的心血管內皮細胞呈現黏附分子表達增加，甚至出現細胞凋亡，且細胞死亡率隨PM2.5暴露的質量濃度增加而增加，提示PM2.5可能會破壞血管內皮，從而導致心血管疾病[20]。此外，PM2.5表面吸附的特定金屬可能使內皮細胞的修復能力降低，進而誘導心血管損傷。

2.5 凝血纖溶系統的異常激活

PM2.5暴露與靜脈血栓形成和凝血酶原凝血時間縮短有關，表明PM2.5會增加人體血栓的形成[21]。大氣PM2.5引起的彌漫性肺部炎癥可能會擴散到循環系統，增加血漿中P-選擇蛋白和纖溶酶原激活物抑制劑的含量，同時降低組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)的水平，導致凝血纖溶系統的異常激活。此外，暴露于PM2.5引起的持續低度炎癥與血液凝結性增加有關，而血液凝結性是心血管疾病的危險因素。PM2.5暴露可改變纖維蛋白原水平，導致血漿黏度升高；也可使血液中血小板和凝血因子水平升高，導致高凝性甚至深靜脈血栓形成[22]。

2.6 心臟功能改變

長期暴露于PM2.5會導致心率增加，收縮壓升高，從而增加肺和右心室舒張壓，這表明空氣污染不僅可以改變肺血管收縮作用，還能改變血壓和心臟形態。Yue等[5]發現PM2.5暴露還與不良的心室重塑和心肌纖維化惡化有關。而對于一些心律不齊的患者，PM2.5會導致急性代償失調，增加其心臟衰竭的風險。PM2.5可直接影響心臟的功能，進而增加心血管疾病風險。

2.7 自主神經系統紊亂

PM2.5可以干擾心血管系統的自主神經系統(autonomic nervous system,ANS)[23]，引起心律失常，增加急性心血管事件的風險。心率變異性(heart rate variability,HRV)是指竇性節律的周期性變化，是衡量交感-副交感神經張力和平衡的重要指標。大量研究表明，PM2.5暴露和心率變異性改變有關[24]。研究發現，PM2.5暴露48 h可明顯降低HRV，與吸入過濾空氣相比，暴露于PM2.5后HRV下降約35.7%。HRV的降低直接反映心臟自主神經系統的紊亂，可能是心臟病的前奏[25]。同時心臟復極的研究也提示了PM2.5暴露對自主神經系統有影響：隨著PM2.5水平的增加，QTc間隔增加，T波振幅降低[25]。

3 結論與展望

大氣PM2.5暴露可促進心血管疾病的發生發展。其潛在的病理生理機制是如何相互作用的，以及是否存在其他的機制等，亟待深入研究。

PM2.5影響心血管系統健康與其理化組成、礦物學特征、毒害污染物賦存形態等密切相關，而當前有關PM2.5的組成成分以及如何與心血管系統之間交互作用，進而影響心血管系統的健康，包括機體免疫系統在其中的作用與機制等，尚需進一步研究。

此外，如何發展藥物或食療等相關干預手段來積極預防PM2.5對心血管系統健康的影響，具有廣泛應用前景，值得深入研究。