CYP2C19基因多態性對質子泵抑制劑治療NVUGIB療效的影響

王 芬， 張 蓉， 姚亞維， 閆再宏

(河北中石油中心醫院消化內科，河北省廊坊市 065000)

非靜脈曲張上消化道出血(nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGIB)是指屈氏韌帶以上消化道(包括胃、十二指腸、空腸上段、食管、膽道)的非靜脈曲張病變引發的出血，約占上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding，UGIB)的80%～90%[1]。NVUGIB病情危急，可引起急性周圍循環衰竭以及出血性休克等，病死率可達6%～10%[2]。藥物和內鏡下治療是臨床上治療NVUGIB的常用手段，對于不適合進行內鏡下止血治療的病人主要采用藥物治療，首選藥物是質子泵抑制劑[3]。細胞色素P450(cytochromes P450，CYP)2C19是人體內常見的藥物代謝酶，在肝微粒體內合成，是多種藥物藥效的影響因素[4]。研究發現，CYP2C19基因多態性對質子泵抑制劑的療效有一定影響，可能導致藥效減弱和不良反應[5]。本研究分析CYP2C19基因多態性對質子泵抑制劑療效的影響，旨在為治療NVUGIB選擇質子泵抑制劑提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究方案經本院醫學倫理委員會批準，選擇2018年7月—2020年7月本院住院NVUGIB患者102例，隨機分為奧美拉唑組(n=51)和雷貝拉唑組(n=51)。兩組患者年齡、性別、出血病因、體質指數等一般資料差異無顯著性(P>0.05；表1)。

表1 兩組患者一般資料的比較(n=51)

納入標準：①符合《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南2018》NVUGIB診斷標椎[6]；②發病12 h內入院；③病歷資料完善；④所有患者簽署知情同意書；⑤心、肝、肺、腎等重要臟器功能正常。

排除標準：①靜脈曲張出血；②依從性差，不能配合完成本研究；③合并惡性腫瘤、免疫系統疾病、血液系統疾病、精神系統疾病；④有上消化道手術史；⑤哺乳期或妊娠期女性；⑥入院前已經接受過相關治療。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規治療，包括應用抗生素、營養支持、補液、飲食控制等，若出血嚴重，則進行輸血，補充機體血容量。奧美拉唑組在常規治療基礎上口服奧美拉唑(浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字H20030309)，每次40 mg，每天2次。雷貝拉唑組在常規治療基礎上給予雷貝拉唑(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H20031292)，每次20 mg，每天2次。兩組均連續用藥5天。

1.3 PCR檢測CYP2C19基因型

采集兩組治療5天后的外周靜脈血2 mL于抗凝管中，應用DNA提取純化試劑盒(無錫銳奇基因生物科技有限公司)提取DNA，然后采用CYP2C19基因檢測試劑盒(上海羽朵生物科技有限公司)和聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)(南京貝登醫療股份有限公司)檢測兩組CYP2C19基因型，并將等位基因變異分為慢代謝型(poor metabolizers，PM)、中間代謝型(Intermediate metabolizers，IM)、快代謝型(extensive metabolizers，EM)。

1.4 療效和不良反應的觀察

療效判定標準[7]顯效：24～48 h內無活動性出血；有效：48～72 h內無活動性出血；無效：≥72 h仍繼續出血。總有效=顯效+有效。不良反應包括頭痛、腹瀉、惡心、口干、頭暈。觀察并比較兩組治療總有效率、止血時間、住院時間、不良反應發生率。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 CYP2C19基因型對治療總有效率的影響

奧美拉唑組和雷貝拉唑組治療總有效率差異無顯著性(P>0.05)，CYP2C19基因型分布差異無顯著性(P>0.05)。奧美拉唑組內PM型治療總有效率高于EM型(P<0.05)，PM型與IM型治療總有效率差異無顯著性(P>0.05)；雷貝拉唑組內不同基因型間治療總有效率差異無顯著性(P>0.05；表2)。雷貝拉唑組EM型的治療總有效率高于奧美拉唑組(P<0.05)；IM型及PM型兩組間治療總有效率差異無顯著性(P>0.05；表2)。

表2 CYP2C19基因型對治療總有效率的影響 單位：例(%)

2.2 CYP2C19基因型對止血時間的影響

雷貝拉唑組內不同基因型間止血時間差異無顯著性(P>0.05)。奧美拉唑組EM型止血時間長于IM型、PM型，且IM型止血時間長于PM型(P<0.05；表3)。雷貝拉唑組EM型止血時間短于奧美拉唑組，而PM型止血時間長于奧美拉唑組(P<0.05；表3)。

表3 CYP2C19基因型對止血時間的影響(n=51) 單位：h

2.3 CYP2C19基因型對住院時間的影響

雷貝拉唑組內不同基因型間住院時間差異無顯著性(P>0.05)。奧美拉唑組PM型住院時間短于EM型、IM型，且IM型住院時間短于EM型(P<0.05；表4)。雷貝拉唑EM型住院時間短于奧美拉唑組，而PM型住院時間長于奧美拉唑組(P<0.05；表4)。

表4 CYP2C19基因型對住院時間的影響(n=51) 單位：天

2.4 CYP2C19基因型對不良反應發生率的影響

雷貝拉唑組內和奧美拉唑組內比較不同基因型間不良反應發生率差異無顯著性(P>0.05；表5)。雷貝拉唑組和奧美拉唑組間比較不良反應發生率差異無顯著性(P>0.05；表5)。

表5 CYP2C19基因型對不良反應發生率的影響 單位：例(%)

3 討 論

UGIB是消化內科中最常見內科急癥，其發病涉及門脈高壓致血管破裂出血、炎癥、腫瘤、潰瘍、物理或化學損傷等，嘔血和便血是其主要表現，嚴重時可危及生命。NVUGIB是UGIB最常見的類型之一，質子泵抑制劑是《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南2018》[6]推薦治療NVUGIB的首選藥物，奧美拉唑和雷貝拉唑是現階段院內常用的質子泵抑制劑。奧美拉唑是苯并咪唑類衍生物，其作用機制是通過阻止胃壁細胞內氫離子與小管內鉀離子的交換而抑制胃酸分泌，起效時間短，抑酸作用強，持續時間長，可以保持胃內較高的pH值，能夠促進胃泌素分泌，促進胃黏膜修復，改善胃黏膜血液循環狀態[8]。奧美拉唑為第一個質子泵抑制劑，雷貝拉唑為一種非肝酶代謝的新型質子泵抑制劑，目前已經廣泛應用于臨床。雷貝拉唑和奧美拉唑同屬苯并咪唑類衍生物，其起效迅速，親脂性強，生物利用度高，作用強而持久，能夠與H+-K+-ATP酶不可逆性結合，從而抑制病人基礎胃酸以及餐后胃酸的分泌，已被證實比其他質子泵抑制劑更加容易進入胃壁細胞分泌小管中發揮生物學活性[9]。

細胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)是一組超家族基因編碼的同工酶，主要存在于肝微粒體中，該酶系在藥物代謝中具有重要作用。臨床中的大部分藥物屬于脂溶性的弱電解質，服用后需要進行生物轉化，轉化為極性較大的化合物，使其易于從腎臟排出。藥物在體內生物轉化包括氧化、還原、水解反應等，所涉及的藥物代謝酶超過95%是CYP類酶，主要有CYP2C、CYP2EI、CYP2D6、CYP3A等，其中CYP2C較為常見。目前已經通過cDNA克隆方法在CYP2C家族中鑒定出了6個基因，即CYP2CIO、CYP2C17、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C18，在上述基因中，CYP2C19是近年來的研究熱點，為人體重要的藥物代謝酶，編碼CYP2C19酶的基因位于染色體10q24上，由9個外顯子構成，該基因多態性影響著諸多藥物的代謝，其活性有著比較明顯的個體差異，而且對不同個體的藥物療效、不良反應及藥物毒性有著十分重要的影響，這種差異主要由遺傳多態性導致。質子泵抑制劑主要經CYP2C19酶代謝，CYP2C19基因多態性會導致質子泵抑制劑在代謝速率、半衰期、藥效等方面個體差異大，從而影響最終療效[10-12]。研究顯示，不同種類的質子泵抑制劑受CYP2C19酶代謝活性影響的程度不同，其藥物療效和用藥安全亦不同[13]。文獻[14]報道，EM型比PM型對質子泵抑制劑的清除速率快，導致藥效顯著下降。

本研究顯示，雷貝拉唑組CYP2C19基因型不同的患者治療總有效率、止血時間、住院時間差異無顯著性，奧美拉唑組CYP2C19基因型不同的患者治療總有效率低于雷貝拉唑組，止血時間、住院時間短于雷貝拉唑組，兩組CYP2C19基因型不同的患者總不良反應發生率差異均無顯著性，提示雷貝拉唑受CYP2C19基因多態性的影響較奧美拉唑小，其療效更加穩定以及藥效更快，這與已發表的文獻有相似之處[15]，即在NVUGIB臨床治療中，與奧美拉唑比較，雷貝拉唑能夠加快緩解病人的臨床癥狀和體征，用藥后的不良反應發生率低，療效顯著，住院時間短，醫療成本較低，具有較好的臨床推廣性。

綜上所述，與奧美拉唑比較，雷貝拉唑治療NVUGIB患者的療效穩定，受CYP2C19基因多態性的影響小，CYP2C19基因多態性在質子泵抑制劑治療NVUGIB患者的療效評估中有一定指導價值。但本研究納入病例數較少，研究時間較短，研究方法比較有限，仍需進一步研究加以證實。