NLRP3、HMGB1及TBIL在慢性阻塞性肺病患者外周血的表達意義及診斷價值

譚之能， 吳國歡， 馮元良， 王金忠

(1.海南省第五人民醫院呼吸內科，海南省海口市571199； 2.海南醫學院第二附屬醫院重癥醫學科，海南省海口市570216)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為呼吸內科常見慢性炎癥性疾病，以氣道不完全可逆性阻塞為主要臨床特征，主要分為急性發作期及穩定期[1]。氣道炎癥反應及氧化應激參與了COPD的發生發展，在此過程中分泌的多種血清因子在疾病診斷及療效判定方面具有重要參考意義[1]。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(nucleotides bind to oligomeric domain-like receptor proteins3，NLRP3)可誘導NLRP3炎性小體的形成，在穩定期COPD中NLRP3炎性小體處于待激活狀態，而在感染性COPD中NLRP3炎性小體處于激活狀態[2-3]。高遷移率族蛋白B(high mobility group box 1，HMGB1)是一種晚期炎癥因子，在感染、炎癥等疾病中起到重要作用[4]。總膽紅素(total bilirubin，TBIL)是臨床上評估肝功能的常用指標，同時也屬于一種內源性強抗氧化劑，與COPD病情程度密切相關，而有關TBIL與COPD關聯的報道較少[5]。本文檢測NLRP3、HMGB1及TBIL在不同發作期及不同病情嚴重程度COPD患者外周血的表達情況，并分析相關性及其診斷價值。報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2018年7月—2020年4月在本院診治的COPD急性發作期75例患者作為急性期組(根據病情嚴重程度[2]分為輕度組、中度組及重度組)，穩定期COPD患者60例作為穩定期組。其中急性期組男41例、女34例；年齡52～72歲，平均(60.20±7.04)歲；病情嚴重程度：輕度29例、中度25例、重度21例。穩定期組男37例、女23例；年齡50～73歲，平均(60.35±8.12)歲。另選同期體檢健康者60例作為健康組，健康組男35例、女25例；年齡50～72歲，平均(61.08±9.60)歲。3組性別及年齡資料差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。本研究全部受試對象均簽字確認知情同意書，并經本院倫理委員會批準。

1.2 病例選擇標準

納入標準：符合COPD診斷標準[2]；年齡50～75歲；全部研究對象在接受檢測前1個月內未接受過相關治療或影響本研究的治療手段；臨床資料完整。排除標準：患有其他呼吸系統疾病，如肺炎、肺結核、支氣管哮喘、支氣管擴張及肺間質纖維化等；依從性低；患惡性腫瘤；患自身免疫缺陷、全身感染疾病；心、肝、腦、腎等臟器功能嚴重失調者。

1.3 NLRP3、HMGB1、TBIL水平檢測

患者于入院時，健康體檢者在體檢當日分別抽取靜脈血，離心分離取上清。NLRP3與HMGB1水平檢測采用酶聯免疫吸附法(試劑盒購于貝克曼庫爾特公司)。TBIL水平檢測采用全自動生化分析儀(儀器購于深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 3組NLRP3、HMGB1、TBIL水平的比較

與健康組比較，穩定期組、急性期組NLRP3、HMGB1水平增加，TBIL水平降低(P<0.05)，急性期組較穩定期組變化更顯著(P<0.05；表1)。

2.2 急性期不同程度組NLRP3、HMGB1、TBIL水平的比較

與輕度組比較，中度組及重度組NLRP3、HMGB1水平增加，TBIL水平降低(P<0.05)，重度組較中度組變化更顯著(P<0.05；表2)。

表2 急性期不同程度組NLRP3、HMGB1、TBIL表達的比較

2.3 NLRP3、HMGB1、TBIL與GOLD分級之間的相關性分析

COPD患者中，NLRP3、HMGB1與慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議(global initiative on chronic obstructive pulmonary disease，GOLD)分級呈正相關(r=0.593,r=0.695,P均<0.05)，TBIL與GOLD分級呈負相關(r=-0.524,P<0.05)。

2.4 NLRP3、HMGB1、TBIL對COPD的診斷效能

急性發作期及穩定期患者的血清NLRP3、HMGB1、TBIL及三者聯合診斷COPD均具有一定的診斷價值，其中三者聯合診斷價值最高(表3)。

表3 NLRP3、HMGB1及TBIL對COPD的診斷效能

3 討 論

COPD的發病因素涉及到遺傳、吸煙、空氣污染、化學物質、感染及社會經濟地位等，其發病機制尚未完全闡明，但肺部慢性炎癥反應、氧化應激及蛋白酶異常等病理生理基礎在COPD發病中起到重要調節作用[1,6-7]。

其中慢性炎癥反應表現為：以肺實質、外周氣道及肺血管中巨噬細胞的增加為特征，并伴有活化的中性粒細胞、淋巴細胞，且急性發作期較穩定期炎癥反應更為顯著[1]。NLRP3是一種炎性相關因子，有研究發現剔除NLRP3炎性小體的COPD小鼠不僅喪失了NLRP3炎性小體的生成能力，同時也減輕了COPD小鼠的肺部炎癥狀態[2-3]。HMGB1是一種重要的晚期炎癥介質，參與多種信號轉導，對炎癥反應及氧化應激起到一定的調節作用，近些年來，HMGB1與COPD、肺損傷及肺炎等發生發展也有一定關聯[8-12]。COPD急性發作時，氧化應激反應加重[13]。TBIL作為一種抗氧化劑，其水平的高低可有效反應機體氧化應激程度，而COPD患者機體中釋放過多的氧自由基可能會消耗大量TBIL[5]。

本文NLRP3、HMGB1水平在急性期組、穩定期組及健康組中呈降低趨勢，TBIL水平呈相反趨勢。提示NLRP3、HMGB1高表達及TBIL低表達可促進COPD病情進展。同時NLRP3、HMGB1水平隨著病情嚴重程度的加劇而上升，TBIL趨勢與之相反。進一步提示NLRP3、HMGB1及TBIL水平變化與患者病情嚴重程度密切相關。本文NLRP3、HMGB1與GOLD分級呈正相關，TBIL與GOLD分級呈負相關。說明NLRP3、HMGB1水平越高及TBIL水平越低，患者病情越嚴重，臨床上可通過檢測患者上述指標水平變化來評估患者病情的嚴重程度，對COPD早期病情診斷具有積極意義。

本文血清NLRP3、HMGB1、TBIL及三者聯合在COPD急性發作期及穩定期診斷上均具有較高的臨床價值，且三者聯合診斷價值更高。提示NLRP3、HMGB1、TBIL聯合檢測有助于COPD急性發作期及穩定期的診斷，對患者病情診斷及療效評估具有一定的指導價值。

綜上所述，COPD急性發作期患者NLRP3、HMGB1、TBIL水平較穩定期患者更為異常，與病情嚴重程度密切相關，且三者聯合檢測有助于COPD急性發作期及穩定期的診斷研究。