恩格列凈聯合α-硫辛酸對T2DM伴ACI患者糖代謝及神經功能的影響

薛樂剛， 柏 鳳， 程 亮， 翟其金， 湯道權

(徐州醫科大學1.附屬淮安醫院藥學部，2.附屬淮安醫院內分泌科，3.附屬淮安醫院神經內科，江蘇省淮安市223002；4.藥物分析教研室，江蘇省徐州市221004)

隨著中國人口老齡化和生活方式的改變，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)正成為一種常見的多發疾病，發病率逐年升高[1]。急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是T2DM的嚴重并發癥[2]。研究發現，T2DM會影響ACI患者病情發展及預后轉歸[3-4]。臨床對T2DM合并ACI多采取抗氧化藥物預防和延緩疾病的發生，但對于神經功能缺損改善仍存在著一定的局限性。因此，有必要尋找合適的治療方式改善T2DM合并ACI患者的療效。α-硫辛酸為臨床上常用的抗氧化藥物，該藥在預防腦梗死方面療效確切[5]。恩格列凈為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose linked transporters 2，SGLT2)抑制劑，可有效改善2型糖尿病患者血糖水平[6]。因此，本研究對T2DM合并ACI患者采用恩格列凈聯合α-硫辛酸治療，探討對其糖代謝及神經功能的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月—2019年12月本院住院治療的T2DM伴ACI患者106例，隨機數字表法均分為對照組和聯合組。對照組53例，男27例，女26例；年齡50～79歲，平均(60.6±7.1)歲；體質指數(25.3±2.4)kg/m2；T2DM病程2～19年，平均(9.3±3.2)年；吸煙史19例，飲酒史12例。聯合組53例，男28例，女25例；年齡50～80歲，平均(61.2±7.2)歲；體質指數(24.4±3.1)kg/m2；T2DM病程3～18年，平均(9.1±3.1)年；吸煙史18例，飲酒史11例。兩組患者的基線資料差異無顯著性，具有可比性(P>0.05)。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬知情同意。

1.2 病例選擇標準

納入標準：①按照WHO診斷標準[7]確診2型糖尿病；②急性腦梗死發病時間準確，并在發病12 h內進行CT檢查，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》診斷標準[8]；③NIHSS評分超過4分；④均為ACI首發；⑤無其他并發癥。

排除標準：①Ⅰ型或其他DM；②DM酮癥酸中毒、DM高滲狀態；③伴有甲亢、惡性腫瘤；④合并帕金森病、帕金森疊加綜合征；⑤長期臥床及顱腦外傷史。

1.3 治療方法

兩組患者均實施常規治療，包括抗凝、降脂、神經修復等常規藥物治療。其中對照組給予恩格列凈(德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準字號J20191078)25 mg，早餐前口服，1次/天，療程6周。聯合組在對照組基礎上加用α-硫辛酸(山德士制藥有限公司，國藥準字H20130007)100 mg，早餐前口服，2片/次，1次/天，療程6周。

1.4 NIHSS評分

根據NIHSS評分[9]將療效分為基本痊愈、顯著進步、進步、無變化、惡化。基本痊愈：NIHSS評分下降≥90%，病殘程度0級；顯著進步：NIHSS評分下降45%～90%，病殘程度1～3級；進步：NIHSS評分下降18%～45%；無變化：NIHSS評分下降17%左右；惡化：NIHSS評分增加>18%或下降<17%。總有效=基本痊愈+顯著進步+進步。

1.5 糖代謝水平的測定

治療前、治療6周后抽取患者清晨空腹靜脈血，以日本日立HITACHI7600全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(Fins)、餐后2 h血糖(2hPBG)及糖化白蛋白(GA)水平。

1.6 血清簇集蛋白、血栓素B2及前列腺素F1α水平的測定

兩組治療前、治療6周后抽取清晨空腹靜脈血5 mL，血清簇集蛋白以固相化學發光免疫分析法檢測(試劑盒為美國Beckman Coulter公司生產)，血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)、前列腺素F1α(prostaglandin F1α，PGF1α)水平以放射免疫非平衡法(試劑盒為上海紀寧實業有限公司生產)檢測。

1.7 不良反應觀察

比較觀察兩組患者面色潮紅、心悸、頭暈和關節疼痛等不良反應。

1.8 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組神經功能恢復情況的比較

聯合組NIHSS評分總有效率較對照組明顯升高(χ2=6.290，P<0.05；表1)。

表1 兩組患者神經功能恢復情況的比較(n=53) 單位：例(%)

2.2 兩組糖代謝水平的比較

治療前兩組FPG、Fins、2hPBG和糖化白蛋白水平差異無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，聯合組和對照組治療后FPG、Fins、2hPBG和糖化白蛋白明顯降低(P<0.05)。與對照組比較，聯合組治療后FPG、Fins、2hPBG和糖化白蛋白水平明顯降低(P<0.05；表2)。

表2 兩組患者糖代謝水平的比較(n=53)

2.3 兩組簇集蛋白、TXB2、PGF1α及TXB2/PGF1α水平的比較

治療前兩組患者血清簇集蛋白、TXB2、PGF1α及TXB2/PGF1α水平差異無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，聯合組和對照組治療后血清簇集蛋白、TXB2和TXB2/PGF1α明顯降低，PGF1α明顯升高(P<0.05)。與對照組比較，聯合組治療后血清簇集蛋白、TXB2和TXB2/PGF1α明顯降低，PGF1α明顯升高(P<0.05；表3)。

表3 兩組患者血清簇集蛋白、TXB2、PGF1α及TXB2/PGF1α水平的比較(n=53)

2.4 兩組不良反應的比較

聯合組和對照組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.177，P>0.05；表4)。

表4 兩組患者不良反應的比較(n=53) 單位：例(%)

3 討 論

T2DM患者由于血糖過高導致血管內皮受損，血脂、蛋白質代謝紊亂，形成大血管動脈粥樣硬化斑塊，可能會引發ACI，嚴重危害患者健康。T2DM合并ACI患者的治療較為棘手，臨床多采用抗氧化藥物進行治療，但是對于神經功能缺損及血管內皮功能的改善仍具有一定的缺陷。恩格列凈可以抑制葡萄糖重吸收，具有促進尿糖代謝，降低血糖、降壓和減重的療效；而α-硫辛酸能夠有效加快神經元修復效率，抑制炎癥細胞對病灶的浸潤損傷，有助于神經系統損傷的修復[10]。

連續性高血糖使ACI患者難以修復神經元損傷。相關研究證實，ACI病灶位置出現缺氧、缺血性壞死等情況后，葡萄糖能夠不通過胰島素作用而直接進入神經細胞的內部，導致細胞產生無氧糖代謝反應，進而生成乳酸，預后效果極差[11-12]。本研究中，聯合組患者的神經功能恢復效果明顯高于對照組，糖代謝水平明顯改善，不良反應并無差異。趙亮等[13]發現，α-硫辛酸可明顯降低老年T2DM合并ACI患者NIHSS評分和血糖、血脂水平，與本研究結果類似，分析原因主要是由于恩格列凈聯合α-硫辛酸治療能夠大大提高修復神經元的效率，抑制炎癥因子進一步損傷病灶位置，利于疾病轉歸。恩格列凈作為鈉葡萄糖共轉運體2的抑制劑，可以有效降低血糖，常作為二甲雙胍和磺脲類藥物連用選項；且有研究發現，α-硫辛酸會對胰島B細胞產生保護作用，改善血糖水平，防止T2DM疾病進展，進一步改善T2DM合并ACI患者的療效[14]。

血清簇集蛋白可保護人體內的血內皮細胞、血管平滑肌，防止血管受損，可修復中樞神經細胞。TXB2是血栓素A2的穩定代謝產物，而PGF1是前列腺I2的穩定代謝產物。在血栓患者中，血栓素A2活性增強，而前列腺I2明顯出現降低，造成血小板聚集、釋放速度顯著加快，極易形成血栓。研究表明，血栓素A2、前列腺素I2的平衡發生失調也會打破TXB2、PGF1的平衡狀態，因此可有效參與動脈粥樣硬化以及血栓的形成[15]，故在ACI疾病的治療診斷中，TXB2、PGF1的檢測不斷受到關注。本研究中，聯合組患者血清簇集蛋白及TXB2、PGF1α水平改善情況優于對照組，提示恩格列凈聯合α-硫辛酸可以明顯改善患者的神經功能缺損、血清簇集蛋白及TXB2、PGF1α水平。分析原因可能是，相較于維生素C，α-硫辛酸抗氧化能力更高，進入機體后可以通過改變過氧化物酶活性，增強自由基的能力清除能力，并介導山梨醇和果糖合成，減少內源性氧化物的消耗，緩解炎癥因子造成的腦損傷，防止患者血管內皮細胞、神經細胞受到氧化損傷，進而有效治療神經缺損，也進一步表明了此類指標的監測有助于監測患者的疾病改善情況[16]。

綜上所述，恩格列凈聯合α-硫辛酸用藥可提高T2DM伴ACI患者的療效，改善糖代謝及神經功能，不良反應少，值得臨床推廣。