STS聯合吉非替尼對NSCLC患者血小板活化功能及炎癥因子的影響

瞿小應， 杜 旋

(1.應城市人民醫院腫瘤血液內科，湖北省應城市432400；2.孝感市中心醫院腫瘤科，湖北省孝感市432000)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)臨床上較為多見，占肺癌三分之二以上，其發病具有隱匿性，大多數患者在確診時已經發展到晚期，70%晚期患者確診時已有轉移病灶，不宜進行手術治療，臨床上藥物治療為其主要治療方式[1]。吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的靶向治療藥物，廣泛應用于晚期NSCLC的靶向治療[2]，但晚期NSCLC患者大部分存在凝血功能異常,經吉非替尼治療后其凝血功能異常程度顯著增加，炎癥因子過度表達，對患者生存質量造成極大影響[3-4]。研究表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉(sodium tanshinone ⅡA sulfonate，STS)不僅能夠抑制腫瘤生長，而且能夠改善患者微炎癥反應及血液黏度[5]。目前，尚無將該藥用于治療晚期NSCLC的報道，因此，本研究探討STS聯合吉非替尼對NSCLC患者血小板活化功能及炎癥因子的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇本院2017年3月—2019年10月住院的晚期NSCLC患者110例，隨機分為兩組。聯合STS組55例，其中男26例，女29例，年齡27～82歲，平均(62.35±4.18)歲；鱗癌21例，腺癌34例；TNM分期Ⅲb期22例，Ⅳ期33例。吉非替尼組55例，其中男28例，女27例，年齡26～84歲，平均(63.45±5.16)歲；鱗癌19例，腺癌36例；TNM分期Ⅲb期21例，Ⅳ期34例。兩組基本資料比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。

納入標準:①參照《新編常見惡性腫瘤診治規范》[6]中NSCLC診斷標準；②經細胞學及組織學檢查確診為TNM分期Ⅲb及Ⅳ期；③1月前未接受其他抗腫瘤治療；④未合并其他組織及器官惡性腫瘤；⑤卡氏評分≥70分；⑥同意隨訪。排除標準:①出現嚴重意識障礙、生命體征不穩;②合并精神或神經系統疾病；③既往進行過放化療治療;④并發自身免疫性疾?。虎莶l慢性感染及全身炎癥性疾病;⑥合并心、肝、腎等全身重要器官疾病。

1.2 治療方法

吉非替尼組給予常規維持電解質平衡、吸氧等治療，并給予吉非替尼[齊魯制藥(海南)有限公司，批號DC1B7016、DC1B8022、DC1B9017],每次250 mg口服，每日1次。聯合STS組在吉非替尼組治療基礎上，給予STS注射液[阿爾貝拉醫藥控股(通化)有限公司,批號1703309、1811308、1906301]，每次40 mg加入250 mL 5%葡萄糖注射液，每天1次，靜脈滴注。兩組均10天為1個療程,連續治療2個療程。

1.3 客觀療效觀察及評價標準

根據WHO實體瘤療效評價標準[7]觀察兩組治療后療效。①進展(PD):有新病灶出現，或腫瘤體積變大超過25%；②穩定(SD):腫瘤體積變大低于25%，或變小不超過50%；③部分緩解(PR):腫瘤體積變小至少50%；④完全緩解(CR):腫瘤完全消除，無新病灶出現。總有效率(%)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.4 生存質量觀察及評價標準

根據卡氏評分(KPS)標準[8]對生存質量進行評價。與治療前比較，KPS評分治療后減少10分及以上即為降低；增加10分及以上即為提高；其他情況為穩定。改善率(%)=(提高例數+穩定例數)/總例數×100%。

1.5 酶聯免疫吸附法檢測血清指標

治療前及治療2個療程后，采集空腹晨起肘靜脈血10 mL，將標本置于離心機上3 000 r/min離心5 min后分離血清，-80 ℃保存待檢測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應蛋白(high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP)炎癥因子水平變化。采用雙抗夾心ELISA法檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平。

1.6 速率散射比濁法檢測免疫球蛋白水平

治療前及治療2個療程后，采用速率散射比濁法檢測免疫球蛋白水平(IgA、IgG、IgM)，檢測儀器為邁瑞醫療BS-380全自動生物化學分析儀，試劑盒購于上海勁馬生物科技有限公司，按照試劑盒說明操作。

1.7 流式細胞儀檢測血小板活化功能指標

治療前及治療2個療程后，采用FACSCalibur流式細胞儀(美國Becton Dickion公司)檢測血小板活化功能指標P-選擇素(P-selectin,CD62P)、溶酶體顆粒糖蛋白(lysosome intact membrane protein,CD63)、血小板激活復合物-1(platelet activated complex-1，PAC-1)。試劑為單抗CD62p-PE、CD63-PE及PAC-1-FITC，試劑盒購于美國Becton Dickion公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.8 不良反應觀察及隨訪

治療過程中觀察比較兩組患者不良反應發生情況(皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能異常、血小板減少)。對所有患者進行隨訪，隨訪截至2020年8月，觀察比較兩組患者客觀生存率和生存時間。

1.9 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組客觀療效和生存質量的比較

治療后，聯合STS組治療總有效率和疾病控制率明顯高于吉非替尼組(P<0.05；表1)。治療后，聯合STS組生存質量改善率明顯高于吉非替尼組(P<0.05；表1)。

表1 兩組NSCLC患者客觀療效和生存質量的比較(n=55) 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后炎癥因子水平的比較

治療前，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平差異均無顯著性(P>0.05)。治療后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均較治療前降低(P<0.05)，且聯合STS組低于吉非替尼組(P<0.05；圖1)。

圖1 兩組NSCLC患者治療前后IL-6、TNF-α和hs-CRP水平的比較a為P<0.05，與治療前比較;b為P<0.05，與吉非替尼組比較。

2.3 兩組治療前后免疫球蛋白水平的比較

治療前，兩組IgA、IgG、IgM水平比較，差異均無顯著性(P>0.05)。治療后兩組IgA、IgG、IgM水平較治療前顯著降低(P<0.05)，聯合STS組IgA、IgG、IgM水平明顯高于吉非替尼組(P<0.05；圖2)。

圖2 兩組NSCLC患者治療前后IgA、IgG、IgM水平的比較a為P<0.05，與治療前比較;b為P<0.05，與吉非替尼組比較。

2.4 兩組治療前后血小板活化功能指標的比較

治療前，兩組CD62p、CD63、PAC-1水平比較，差異均無顯著性(P>0.05)。治療后兩組CD62p、CD63、PAC-1水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且聯合STS組CD62p、CD63、PAC-1水平顯著低于吉非替尼組(P<0.05；圖3)。

圖3 兩組NSCLC患者治療前后CD62p、CD63和PAC-1水平的比較a為P<0.05，與治療前比較;b為P<0.05，與吉非替尼組比較。

2.5 兩組不良反應情況的比較

治療期間兩組患者均出現不良反應，其中皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐兩組間比較差異無顯著性(P>0.05)；聯合STS組肝功能異常和血小板減少發生率明顯低于吉非替尼組(P<0.05；表2)。

表2 兩組NSCLC患者不良反應情況的比較(n=55) 單位：例(%)

2.6 兩組客觀生存率和生存時間的比較

隨訪截至2020年8月，聯合STS組失訪2例，吉非替尼組失訪1例，聯合STS組死亡18例，吉非替尼組死亡28例。兩組客觀生存率比較差異無顯著性(P>0.05)。聯合STS組生存時間明顯長于吉非替尼組(P<0.05；表3)。

表3 兩組NSCLC患者客觀生存率和生存時間的比較

3 討 論

以鉑類藥物為基礎治療晚期NSCLC的臨床療效已進入平臺期，因此，靶向治療成為治療晚期NSCLC的研究熱點。大部分局部晚期NSCLC患者化療之后會采用吉非替尼來控制性治療，已經取得確切療效。馬云飛等[9]對關于吉非替尼治療NSCLC毒副作用的研究進行歸納和總結，認為吉非替尼治療后大多數患者會出現肝腎功能異常、骨髓抑制、凝血功能異常、消化系統反應、皮疹等毒副反應；并提倡在常規西醫治療的基礎上聯合軟堅散結、活血化瘀的中藥治療，以此增加西醫治療的療效，并且改善患者的生存質量，減輕西醫治療過程中的不良反應。

丹參具有活血祛瘀止痛、涼血消癰功效。張良明等[10]采用丹參注射液聯合順鉑治療后發現，丹參注射液不僅可提高順鉑的治療效果，而且還能改善患者的免疫功能及生存質量。STS是丹參酮ⅡA的衍生物，丹參的水溶性成分。王琳等[11]研究認為STS聯合順鉑能調節小鼠lewis肺癌細胞E-cadherin表達并抑制其生長及侵襲轉移。本研究中聯合STS組臨床總有效率和疾病控制率均高于吉非替尼組，提示STS可有效提高晚期NSCLC患者的治療有效性，遏制腫瘤組織繼續生長，其抗腫瘤的機制可能與抑制DNA合成、抑制端粒酶活性、影響凋亡相關基因、改變腫瘤細胞表面蛋白、干擾有絲分裂相關蛋白的表達等因素有關，但其具體機制仍需進一步研究。

IL-6可誘導急性炎癥因子CRP產生，TNF-α可通過分子間協同作用和細胞間傳導激活T細胞，引起機體特異性免疫應答，從而對機體的免疫功能進行調節。研究認為，炎癥因子表達水平與與腫瘤細胞活性存在相關性[12]。受腫瘤細胞的影響，肺癌患者其機體應激反應較強，炎癥因子水平較高，如果不能得到有效控制會逐漸形成慢性炎癥的機體微環境。這樣的機體微環境非常適合腫瘤生長，釋放的活性氧簇等中間體極容易造成機體正常組織細胞基因突變，使抑癌基因低表達，癌基因高表達，促使腫瘤細胞快速生長[13]。本研究中聯合STS組血清炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP表達水平均顯著低于吉非替尼組，表明在化療基礎上使用STS可改善患者體內腫瘤生長微環境，降低炎癥因子水平。兩組采用吉非替尼治療后，吉非替尼組IgA、IgG、IgM水平顯著下降，差異有顯著性；聯合STS組IgA、IgG、IgM水平有所下降，但差異無顯著性；并且治療后聯合STS組IgA、IgG及IgM三項免疫指標水平高于吉非替尼組(P<0.05)，表明吉非替尼治療會損害NSCLC患者的免疫功能，而STS能調節NSCLC患者免疫功能，有利于患者康復，這可能與丹參酮成分有助于提高吞噬細胞的數目有關。

研究發現，肺癌的發生發展和治療效果與血小板活化的生物過程密切相關[14]。NSCLC患者中血小板增多的發生率為5%～15%，且血小板功能異常的NSCLC患者的治療效果及預后較差[15]。沈凱凱等[16]收集初治NSCLC患者探討NSCLC患者的血小板水平與臨床病理特征的關系，發現肺癌的發生發展與血小板增多有關，血小板增多往往伴有血小板形態、功能以及凝血等方面的異常并提示著預后差及病情進展，研究認為臨床上可對這部分凝血功能異常的患者適當行抗血小板治療。本研究中聯合STS組CD62p、PAC-1、CD63水平均較吉非替尼組低，提示STS改善血液流變學及抑制血小板聚集和活化,這與張文婧等[17]研究結果相符。

本研究中聯合STS組治療后生存質量改善率明顯高于吉非替尼組，表明STS能夠增強患者體質，有效減少吉非替尼治療帶來對身體的傷害。研究進一步觀察了患者不良反應發生情況，聯合STS組治療后肝功能異常、血小板減少等不良反應發生率顯著低于吉非替尼組，這表明STS可緩解吉非替尼靶向治療后的不良影響，具有明顯減毒作用。兩組客觀生存率比較差異無顯著性，聯合STS組生存時間明顯長于吉非替尼組，提示盡管STS聯合方案能在一定程度上延長NSCLC患者的生存時間，但患者近期生存率仍不理想。

綜上所述，STS能夠提高吉非替尼治療晚期NSCLC的臨床療效及生存質量，抑制血小板聚集和活化，降低炎癥因子水平，改善免疫功能，降低不良反應發生率，值得臨床推廣使用。