中國人群新生兒同種免疫性血小板減少癥36例文獻回顧性分析*

馬銘梓 王秋實 于洋

胎兒/新生兒同種免疫性血小板減少癥（FNAIT）又稱新生兒同種免疫性血小板減少癥（neonatal alloimmune thrombocytopenia，NAIT）或胎母同種免疫性血小板減少癥（f e t o m a t e r n a l alloimmune thrombocytopenia，FMAIT）（以下簡稱FNAIT），是由于胎兒/新生兒從父親遺傳到與母親不相容的血小板抗原（human platelet antigen，HPA）或人類白細胞Ⅰ類抗原（human leukocyte antigen，HLA-I），致使母體產生同種IgG類抗-HPA抗體或抗-HLA-I類抗體，經胎盤進入胎兒體內，攻擊其血小板，使其在出生前就有極易出血傾向的一種可能對胎兒/新生兒生命及健康產生嚴重影響的罕見疾病[1-2]。臨床表現從無癥狀血小板減少至輕度皮膚出血（瘀點、瘀斑），直至內臟器官出血（胃、肺、脊髓等），更嚴重者發生顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH），導致死亡或永久性神經功能障礙等[3]。

據統計，高加索人群FNAIT的發病率為每1 000～2 000活產胎兒中有1例[4]；其中80%的FNAIT是由抗-HPA-1a抗體引起的，該抗體可導致95%的嚴重FNAIT（新生兒血小板計數＜50×109/L）和臨床明顯出血癥狀[5]。近年來，FNAIT在我國逐漸受到臨床的重視，許多醫療機構相繼開展孕產婦血小板抗體篩查試驗，以期為臨床診治帶來幫助，但FNAIT在我國人群中的發病率、常見致病性抗體等流行病學資料相對匱乏。本研究擬收集近年來公開報道的中國人群FNAIT相關案例，通過對臨床案例系統分析，旨在總結中國人群FNAIT流行病學特點以及影響患兒轉歸的危險因素，為制定FNAIT防治策略提供支持。

資料與方法

1 文獻來源與檢索方法 本研究回顧性收集1985年1月～2021年1月發表在PubMed、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方醫學網、維普中文生物醫學期刊數據庫的關于我國新生兒同種免疫性血小板減少癥的案例報道。檢索關鍵詞為“胎兒新生兒同種免疫性血小板減少癥”、“新生兒同種免疫性血小板減少癥”、“胎兒同種免疫性血小板減少癥”、“FNAIT”、“NAIT”和“FMAIT”等。

2 納入和排除標準 納入標準：文獻病例符合國際血栓與止血學會血小板免疫學科學小組委員會（Scientific Subcommittee，SSC）推薦的診斷或疑診標準[6]：（1）血清學檢查發現患兒存在與父親（而非母親）血小板結合的母體抗體，且該抗體是針對父母之間不相容的特定人類HPA或HLA；（2）受累患兒在出生時或生后7日內的最低血小板計數＜100×109/L；或胎兒顱內出血（ICH），且兩者都沒有其他原因能解釋。排除標準：（1）文章為綜述類、研究類型；（2）重復病例；（3）病歷不是中國人群患者。由于我國已發表的FNAIT病例數較少，個別描述不詳盡的病例也被一并納入，未被排除。

3 研究方法 總結納入文獻的相關資料，對FNAIT患兒的性別、日齡、體重、實驗室檢查結果、臨床表現、患兒治療后是否存活等信息進行回顧性分析。

4 統計學處理 將納入文獻的患兒臨床數據導入SPSS 21.0統計軟件進行分析。對符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，對不符合正態分布的計量資料采用中位數表示；對計數資料采用頻數或百分比表示；對多個樣本率之間的比較采用卡方檢驗；對影響患兒預后的危險因素研究采用多因素Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1 文獻檢索結果 初步檢索出301篇相關文獻，根據納入和排除標準，排除所有不符合標準的文獻280篇，最終納入中文文獻21篇，無英文文獻[7-27]。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2 納入文獻的基本特征 共納入21篇文獻，包括36例FNAIT病例，其中27例（75%）經實驗室檢查檢測出抗-HPA抗體或抗-HLA-Ⅰ類抗體而確診；9例（25%）為排除其他血小板減少性疾病后，根據臨床癥狀及血小板數量確診。所有病例涵蓋全國11個省、自治區和直轄市。其中遼寧、河北各9例，廣西4例，新疆、陜西各3例，福建、廣州各2例，山東、湖北、湖南、上海各1例。

3 孕產婦和患兒一般資料 患兒母親絕大多數為單胎妊娠（91.7%）；初產婦17例（47.2%），經產婦19例（52.8%）；在明確提供妊娠周數及分娩方式的30例病例中，25例為足月妊娠（83.3%），5例為非足月妊娠（16.7%）；16例（53.5%）經陰道分娩，14例（46.7%）剖宮產；所有病例中提及的孕產婦血小板計數均處于正常值范圍。

患兒出生體重中位數為3 050 g（1 350～3 950 g）；男嬰20例（58.8%），女嬰14例（41.2%）；患兒年齡中位數為1天（1～18天），其中0～1天有15例（44.1%），2～18天有19例（55.9%）；患兒平均血紅蛋白為（119.4±42.1）×1012/L，血小板計數中位數為27.5×109/L[（4 ～ 100）×109/L]，其中重度血小板減少患兒血小板計數＜30×109/L有21例（58.3%）[28]；在確診及治療后，絕大多數患兒存活（94.1%），1例患兒出生后死亡，1例胎死宮內。孕產婦和FNAIT患兒一般資料見表1。

表1 孕產婦和FNAIT患兒一般資料統計

在27例抗-HPA抗體或抗-HLA-Ⅰ類抗體陽性案例中，僅有7例患兒進行了HPA/HLA抗原基因型鑒定，且經抗體鑒定證實胎兒體內存在相應抗體，分別為2例抗-HPA-3a抗體；1例抗-HPA-5b抗體；1例抗-HPA-3a，5b抗體；1例抗-HLA-A11，B40抗體；1例抗HLA-A2抗體和1例抗HPA-15b聯合抗-HLA-I類抗體。其它20例因受實驗條件限制，未做基因分型或抗體鑒定。

4 FNAIT患兒臨床表現 36例FNAIT案例中，2例病例未對患兒臨床表現進行具體描述，其余34例中有3例患兒為無癥狀血小板減少（8.8%），有臨床癥狀的31例患兒主要表現為瘀點瘀斑、消化系統出血或顱內出血，少部分患兒發生臍帶滲血、肺出血、泌尿系統出血或眼出血。在10例顱內出血的患兒中，有6例（60%）為頭胎，7例（70%）為足月兒。34例存活患兒中，有21例病例具體描述了患兒出現臨床癥狀的時間，其中14例（66.7%）患兒在出生后6 h內出現臨床癥狀，血小板計數中位數為12.3×109/L（（4～ 80）×109/L）。FNAIT患兒臨床表現見表2。在31例有臨床癥狀的患兒中，根據WHO出血評估分級標準[29-30]，出血等級為一級有11例（35.5%），二級有4例（12.9%），三級有14例（45.2%），四級有2例（6.5%）。FNAIT患兒出血分級見表3。

表2 34例FNAIT患兒臨床表現統計

表3 31例FNAIT患兒WHO出血評估分級統計

5 患兒轉歸及影響因素分析 36例確診FNAIT案例中，除2例案例數據缺失外，其余34例中有32例經免疫球蛋白、糖皮質激素、輸血及對癥支持治療后病情好轉或痊愈出院；還有2例在經過積極搶救及妊娠期給予藥物治療后死亡/胎死宮內。患兒預后與治療方式及可能的影響因素統計見表4。

表4 34例FNAIT患兒預后與治療方式、影響因素統計

回顧2例圍產期胎兒死亡或胎死宮內病例，1例男嬰系雙胎第1產，其胞妹出生后也被確診為FNAIT，兩者血小板抗體均為陽性，未作抗體鑒定，但由于該男嬰出生時體重、血紅蛋白及血小板計數均低于其胞妹，且出生后4 h便出現瘀點瘀斑，臨床癥狀出現時間早、表現重，雖經過相同的免疫和激素治療，但最終在出生第4天治療無效死亡[7]；另1例為胎死宮內，胎齡35+5周，其母親G4P0，臍帶血抗體鑒定為抗-HPA-3a型抗體，既往在孕20周至36周時胎兒分別發生胎死宮內、顱內病變及胸腔積液而流產，為反復流產病例。胎兒和母親CD36抗原均為陽性，無CD36基因突變。雖然此次妊娠給予孕婦激素等藥物治療，但未能避免胎死宮內[24]。

對患兒的治療方式與預后進行多個樣本率卡方檢驗，結果為χ2=3.433，P=0.330，差異無統計學意義；以患兒母親孕產史及患兒血小板計數、消化道出血、顱內出血為自變量，以患兒是否存活為因變量，應用SPSS 21.0軟件進行Logistic回歸分析（見表5），結果表明：血小板數量、孕產史、消化道出血及顱內出血與FNAIT患兒是否存活不存在相關性，差異不具有統計學意義（P＞0.05）。

表5 影響FNAIT患兒生存的潛在危險因素的Logistic回歸分析

討 論

FNAIT因涉及不同程度的血小板減少，可引起新生兒皮膚黏膜、消化系統、泌尿系統、呼吸系統及中樞神經系統出血等，從而導致新生兒死亡或預后不佳，被認為是婦產科、兒科及輸血醫學科領域在預防、診斷及治療方面的一大難題[31]。診斷FNAIT的主要實驗室證據除血小板計數明顯減低以外，還包括檢測出母體抗HPA和/或抗人白細胞抗原（HLA）抗體，而胎兒或新生兒血小板上攜帶對應抗原。目前已有多項FNAIT抗體檢測技術可供選擇，包括ELISA、簡易致敏紅細胞血小板血清學試驗（SEPSA）、單克隆抗體固相血小板抗體技術（MASPAT）、微柱凝膠技術、流式細胞檢測技術等[32]。

從流行病學方面來看，高加索人群中的HPA抗原表型（頻率）為HPA-4a（＞99.9%）＞HPA-2a（99.4%）＞ HPA-5a（99.2%）＞HPA-1a（97.9%）＞ HPA-3a（8 7.7%）[33]；其中8 0%的FNAIT由抗HPA-1a抗體引起[2，34]，其次是HPA-5b，約占10%[35]。有多項研究表明[36-47]，我國人群HPA基因雜合，雖然存在種族及地域差異，但總體上HPA-1頻率較高，與高加索人群存在人種上的基因學差異，說明中國人群發生抗-HPA-1抗體引起的FNAIT概率應較高加索人低。從抗體的致病性方面來看，CURTIS等[48]研究顯示FNAIT患兒的抗HPA-1抗體IgG Fc段的核心巖藻糖基化強度顯著降低，且糖基化越弱，患兒血小板計數越低；SONNEVELD等[49]研究證明只有當巖藻糖基化強度弱時，抗體才與血小板計數和疾病嚴重程度相關；SACHS等[50]研究結果顯示抗-HLA-Ⅰ類抗體與FNAIT患兒血小板計數、顱內出血等無關，不是影響FNAIT嚴重程度的危險因素。因此，并不是發生母嬰HPA/HLA-Ⅰ類不合或存在抗-HPA-1/HLA-Ⅰ類抗體，新生兒就一定會發生FNAIT。

本研究共收集我國近36年來已公開發表且描述較為詳盡的36例FNAIT患兒的臨床資料，探討我國FNAIT患兒流行病學特點及轉歸。從我國FNAIT病例報道數量上看，三十多年來僅被報道36例，其中活產嬰兒35例，根據國家統計局公布數據，1985～2020年新增人口數約為68 103.4萬人，初步推算其發病率約為兩千萬分之一，遠低于已統計的高加索人群（每1 000至2 000名活產中就有1例[4，28]）。一項我國皖北地區抗-HPA抗體與FNAIT的前瞻性隊列研究結果證實，1 025例孕婦中，抗血小板總抗體陽性率為4.39%，其中抗-HLA抗體陽性率為4.39%，抗-HPA抗體陽性率0.39%，抗-HPA-5b抗體致病的可能性大，但經過追蹤，尚無發生FNAIT的新生兒[51]。本研究統計的我國FNAIT發病比例較低，可能與20世紀80年代推行的一胎政策有關。隨著近幾年國家二胎、三胎政策的放開，發病率可能有所改變，需要進一步跟蹤統計。

近年來，妊娠引起CD36（血小板糖蛋白Ⅳ，GPⅣ）同種抗體介導的FNAIT逐漸受到關注。其免疫機理與RhD引起新生兒溶血病相似，即部分育齡女性由于CD36抗原缺失，在多次輸注血小板或妊娠后產生CD36同種抗體，最終導致FNAIT[52]。CD36抗原缺失在人種間的差異很大，撒哈拉以南的非洲人8%，白人不到0.4%，亞洲人3～11%[53]；我國報道的CD36抗原缺失中，廣州2.81%，深圳3.19%，廣西4.13%[54]。本研究收集的36例患兒中，僅有一例對反復流產孕婦進行了CD36抗原檢測，結果為母嬰CD36抗原均為陽性，無CD36基因突變，無法進行統計學分析中國人群CD36抗體陽性導致FNAIT的患病及預后情況。

與RhD引起新生兒溶血病不同的是，本研究數據顯示FNAIT可發生在第一胎，且從臨床表現上看，FNAIT患兒絕大多數表現為瘀點瘀斑，發生ICH者較少；無癥狀的患兒血小板計數僅輕度減少，而臨床表現隨著瘀點瘀斑逐漸加重至顱內出血，血小板數量也越來越少，甚至少于10×109/L；經過免疫球蛋白、糖皮質激素或輸血治療后，存活率較高（94.1%）；通過Logistics回歸分析顯示母親孕產史、患兒血小板計數、消化道出血及ICH與經過治療后的FNAIT患兒是否存活不存在相關性。目前針對FNAIT的治療在國際上已趨近于成熟，主要分為產前干預及產后治療，通過免疫球蛋白、配合性輸注血小板治療及必要時的激素治療可以取得理想的治療效果[1，55]。但在臨床診治過程中，我們需要提防的是ICH后的永久性腦損害，如腦癱、智力低下、聽力障礙等臨床后遺癥。臨床醫生不必單純以孕婦血小板抗體陽性作為判斷胎兒血小板減少及預后是否嚴重的惟一診斷依據。在孕產婦產檢的過程中，關注胎兒產前超聲診斷并在整個孕期動態觀察，若發現胎兒脈絡叢回聲增強、腦室內強回聲團塊等顱內結構異常，及時做出腦實質出血、腦膜下或蛛網膜下腔出血的診斷[56-59]，有助于對FNAIT早期識別。

本研究存在一些不足：本文為回顧性研究，有部分缺失數據的文獻被收錄到研究中，且本研究計算的發病率僅基于個案報道而非流行病學調查，這都可能存在一定程度的偏倚。本文納入的基線資料為確診FNAIT發生的病例報道，患兒出院后的智力、生理發育情況以及患兒母親隨后的孕產情況幾乎失訪，沒有探討血小板計數、相關抗體對患兒遠期預后以及患兒母親再次妊娠時圍產期胎兒狀況是否有影響。

綜上所述，FNAIT雖然可以導致例如ICH的嚴重并發癥，但該病目前在我國可歸屬為罕見病，大多數發病癥狀較輕，呈自限性，且經過免疫球蛋白、激素及輸血等相關治療可治愈，不推薦常規開展血小板抗體篩查項目。但產科及輸血科醫生應高度關注高風險人群，如反復流產、曾懷有顱內出血胎兒及曾生育過FNAIT患兒的孕產婦，有針對性地對其開展血小板抗體篩查，做到早期診斷、及時治療，以降低嚴重并發癥的發生率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突