復發性流產的危險因素分析及預測評分系統*

何淑瓊 戴藝芳 郭丹華 徐兩蒲 黃淵清#

（1 福建省婦幼保健院 福州350005；2 福建醫科大學附屬醫院 福州350005）

復發性流產（RSA）是指連續發生2 次或2 次以上的自然流產，是臨床上一種較為常見的妊娠并發癥[1]。根據不同RSA 的病因有相應針對性的治療方法，目前較為公認血栓前狀態和自身免疫異常所致的RSA 使用抗凝治療能明顯改善妊娠結局。原因不明復發性流產（URSA）使用低分子肝素進行抗凝治療也能獲得理想的效果。但是仍有一部分患者經過積極治療后出現再次流產，因此研究復發性流產患者經治療后再次出現流產的原因，用于預測流產的發生或制定有針對性的治療方案對改善患者妊娠結局具有重要臨床價值[2]。基于此，本研究納入了242例RAS 患者，針對可能的病因進行分析比較，擬建立一個評分系統用于復發性流產的預測。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2016 年 1 月~2018 年 12 月于福建省婦幼保健院產前診斷中心就診的242 例RSA 患者的臨床病歷資料為研究對象。患者年齡為20~45 歲，平均為（29.69±4.39）歲；215 例＜35 歲，≥35 歲有 27 人；發生 RSA 為 2~6 次，平均為（2.37±0.85）次；繼發性 RSA 為 39 例，原發性 RSA 203 例。

1.2 入組標準 （1）納入標準：于我院門診就診的連續發生2 次或2 次以上，28 周之前流產的RSA患者。（2）排除標準：此次妊娠為宮外孕或已明確為胚胎染色體異常者；夫婦雙方染色體異常者；子宮畸形或有器質性病理改變者；近親婚配，具有家族性遺傳疾病者；凝血功能或肝、腎功能不全者；合并風濕性心臟病、先天性心臟病者。

1.3 研究方法 （1）收集242 例RSA 患者年齡、女方月經史、生育史，流產情況（流產次數、時間），以及雙方外周血染色體、家族史等基本資料。（2）篩查復發性流產病因。RSA 患者均通過以下實驗室檢查進行RSA 病因篩查：RSA 患者內分泌功能檢查，于月經第2~3 天檢查促卵泡生成素、促黃體生成素、雌二醇、孕酮、泌乳素與睪酮6 項基礎性激素水平，并測定甲狀腺功能，血糖、胰島素水平；免疫系統功能檢查，包括抗磷脂抗體（抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗 β2GP1 抗體）、抗核抗體（ANA）、甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體（TPOAb/TgAb）；血栓前狀態，蛋白C、蛋白S、D-二聚體；婦科彩超（全子宮、雙附件及雙側子宮動脈血流檢測）。（3）結局變量為妊娠成功與妊娠失敗，妊娠成功定義為妊娠維持至≥28 周的宮內活胎，妊娠28 周前因胎兒畸形行引產也納入妊娠成功組，妊娠28 周前的自然流產都屬于妊娠失敗，包括死胎、胚胎停育、生化妊娠等。

1.4 觀察指標 （1）患者的臨床資料；（2）RSA 單因素分析結果；（3）RSA 多因素回歸分析結果；（4）RSA 預測模型的建立和危險程度分組結果；（5）模型的有效性檢驗結果。

1.5 統計學處理 數據處理采用SPSS23.0 統計學軟件，計數資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗。多因素分析行Logistic 回歸分析，運用擬合優度判別發生RSA 的能力，P＜0.05 表示具有統計學意義。

2 結果

2.2 RSA 的單因素分析 通過對RSA 患者相關危險因素分析發現，ANA 陽性、蛋白S 缺乏癥、蛋白C缺乏癥、抗磷脂抗體陽性、C4 降低與RSA 的發生密切相關。見表1。

表1 RSA 的單因素分析（）

表1 RSA 的單因素分析（）

項目 妊娠成功（n=208）妊娠失敗（n=34）妊娠失敗率（%） χ2/t P年齡RSA分型流產次數30 4 25 9 24 0.015 3.138 4.017 0.903 0.077 0.134 D-二聚體糖耐量受損或胰島素抵抗抗磷脂抗體ANA＜35 歲≥35 歲原發型繼發型2 次3 次≥4 次＜0.4≥0.4 462否是陰性772 591 8陽性陰性陽性C3正常異常C4正常異常0.698 0.187 5.991 11.867 0.023 0.404 0.665 0.014 0.001 0.880 185 23 178 30 166 27 15 151 57 160 48 153 55 148 60 1.00±0.25 95 113 0.21±0.12 99 109 155 53 100 108 147 61 182 26 107 101 16 14 20 0.94±0.22 16 18 0.17±0.07 9 25 19 15 8 26 22 12 27 7 21 13 14.0 14.8 12.3 23.1 12.6 12.9 28.6 15.2 10.9 13.5 15.8 10.5 22.5 8.6 25.0 14.4 13.7 8.3 18.7 10.9 22.1 7.4 19.4 13.0 16.4 12.9 21.2 16.4 11.4 5.2780.022蛋白C缺乏蛋白S缺乏TPOAb/TGAb甲狀腺功能子宮動脈血流阻力否是否是陰性陽性正常異常正常增大5.024 7.126 0.494 1.623 1.250 0.025 0.008 0.482 0.203 0.264

2.3 RSA 多因素回歸分析 多因素分析顯示，ANA陽性、蛋白S 缺乏癥、抗磷脂抗體陽性是復發性流產患者再次妊娠失敗的獨立危險因素。見表2。

表2 RSA 多因素回歸分析

2.4 RSA 預測模型的建立和危險程度分組 由于RSA 各個獨立危險因素的回歸系數介于0.905~1.282，故將每個因素簡化為相同權重，計為1分，以此構建的APA 評分系統總分介于0~3 分。由于0 分組與1 分組的妊娠失敗率無明顯差異，故將0 分組與1 分組合并，遂將APA 評分系統分為三組：低危組（0 分和 1 分，0 個或 1 個危險因素），中危組（2 分，2 個危險因素），高危組（3 分，3 個危險因素）。見表3。

表3 RSA預測模型的建立和危險程度分組

2.5 模型的有效性檢驗 建模組中RSA 的Logistic 回歸模型和APA 評分預測模型的曲線下面積分別為 0.748 與 0.733（0.637~0.828），兩者差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

RSA 的病因復雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態、孕婦的全身性疾病及環境因素等[3]。本研究結果顯示，ANA 陽性、蛋白S 缺乏癥、抗磷脂抗體陽性是復發性流產患者再次妊娠失敗的獨立危險因素。ANA 又稱抗核酸抗原抗體譜，是一系列抗細胞核抗原自身抗體的總稱，能與動物細胞核發生反應，主要存在于血清中，ANA 陽性表明自身免疫的激活。許多研究表明，ANA 在RSA 患者與正常對照組中表達有明顯差異[4]。通過一系列動物模型研究、流產胎盤免疫檢測以及臨床隊列等研究已證實抗磷脂抗體可以導致早期或晚期流產，抗磷脂抗體可通過以下機制導致胎盤高凝狀態、血栓栓塞，最終導致胎兒胎死宮內：（1）作用于血管內皮細胞膜磷脂，導致花生四烯酸代謝產物失調，血小板凝集；（2）與血小板膜磷脂結合，激活血小板；（3）抑制抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白 S 以及 β2-GP1 抗凝途徑導致高凝狀態；（4）激活補體，形成免疫復合物，沉積于組織，導致組織受損，組織因子釋出[5]。有研究發現蛋白S 缺陷者妊娠晚期流產發生率達5%~8%，而正常對照組僅為0.0%~0.2%，其流產危險性增加了3~40 倍。一篇包含31 項研究的meta 分析中指出蛋白S 缺陷癥可以導致妊娠早期或妊娠晚期流產發生[6]。

同時，本研究構建的評分系統預測RSA 患者妊娠結局敏感性為0.706，特異性0.716，曲線下面積為0.733，與Logistic 模型的曲線下面積相似，說明了該模型臨床運用的簡便性和可行性。

綜上所述，APA 評分系統能夠簡單有效的預測RSA 的發生風險，該系統有助于選擇與風險相適應的治療干預措施，降低RSA 發生率。