中老年男性矽肺患者血清腫瘤標志物水平和影響因素分析

陳 曄,吉卉霞,高玉龍,宋海燕

南京市職業病防治院職業病科，江蘇南京 210042

矽肺是由于長期吸入石英粉塵導致的一種持續性炎癥疾病。1997年國際癌癥研究機構將二氧化硅粉塵由2A類致癌物(可能)列入Ⅰ類致癌物(確定)。雖然我國現尚未將矽肺伴發的腫瘤納入職業病范疇，但眾多臨床工作者發現矽肺患者腫瘤發病率高于一般人群[1]。職業性矽肺患者體檢項目常包含血清腫瘤標志物。雖然腫瘤標志物水平升高可能對腫瘤診斷有一定幫助，但是也可能為臨床判斷帶來誤導。因此，本研究比較中老年男性矽肺患者和體檢健康男性血清腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125、CA153、CA19-9水平，對這些矽肺患者的血清腫瘤標志物水平和相關影響因素進行分析，探討可能的機制?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年12月在本院門診及住院的男性矽肺患者65例，年齡50～75歲，平均(65.91±5.39)歲；接塵工齡4～40年，平均(25.75±8.10)年。其中單純矽肺患者45例(A組)，年齡52～74歲，平均(64.58±5.41)歲；矽肺伴肺心病患者20例(B組)，年齡58～75歲，平均(66.40±4.06)歲，另選取同時期本院門診同年齡范圍常規體檢男性44例(C組)，年齡51～72歲，平均(63.97±5.31)歲。3組間年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)。排除標準：既往有腫瘤、結核病史；腫瘤標志物水平超過正常上限2倍；既往B超和CT發現腫瘤可能；感染、水電解質紊亂、病情惡化等急性應激狀態。所有矽肺患者記錄接塵工齡、矽肺分期、肺心病史、吸煙飲酒史、糖尿病史等。

1.2方法 受試者空腹采血，分離血清，測定CEA、CA125、CA153、CA19-9水平。矽肺患者測定空腹血糖(FBG)、乳酸脫氫酶(LDH)、血紅蛋白(Hb)水平。腫瘤標志物采用電化學發光法測定(羅氏Cobas e601)，正常值范圍：CEA為0.0～6.5 ng/mL、CA125為0～35 IU/mL、CA153為0～25 IU/mL、CA19-9為0～37 IU/mL。

2 結 果

2.13組腫瘤標志物水平比較 CEA和CA153水平在3組間兩兩比較，差異無統計學意義(P>0.05)。B組CA125水平高于A組和C組，A組CA125水平高于C組(P<0.05)。B組和A組CA19-9水平均高于C組(P<0.05)。見表1。

表1 3組腫瘤標志物水平比較

2.2矽肺患者相關指標水平和CA125、CA19-9相關性分析 矽肺患者CA125、CA19-9水平和LDH均呈正相關(r=0.43、0.47,P<0.05)；矽肺患者CA125水平和接塵工齡呈正相關(r=0.36,P<0.05)。矽肺患者Hb和FBG水平與CA125、CA19-9均無相關性(P>0.05)。

2.3矽肺患者CA125、CA19-9水平的影響因素 分析矽肺患者CA125、CA19-9水平和年齡、接塵工齡、矽肺分期、肺心病史、吸煙史、飲酒史、糖尿病史是否有關，使用最優尺度回歸分析發現，CA125、CA19-9至少和以上一種因素相關(P<0.05)，CA125調整R2為0.53，F=11.22；CA19-9調整R2為0.24，F=3.49。年齡、肺心病史為CA125水平升高的危險因素(P<0.05)。年齡、接塵工齡、矽肺分期、飲酒史是CA19-9水平升高的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 腫瘤標志物CA125、CA19-9水平的影響因素

3 討 論

腫瘤標志物CEA、CA125、CA153、CA19-9等被廣泛應用于胃腸癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等的輔助診斷、療效和復發的判斷。在一些疾病(如自身免疫性疾病、糖尿病、良性肺部疾病)也可見其水平輕度升高，并且具有一定臨床意義[2-4]。然而，關于矽肺患者血清腫瘤標志物的報道并不多見。

CA125常用于輔助診斷婦女卵巢癌及其他惡性腫瘤，但特異性不高，在一些良性疾病中也見其水平升高[2,5-6]。CA125存在于正常肺間皮細胞和正常支氣管上皮細胞，當炎癥或腫瘤破壞這些細胞時，CA125被釋放入血清。而矽肺的病理過程是肺泡巨噬細胞吞噬石英粉塵微粒，發生炎性反應，隨后啟動纖維化進程。因此，考慮可能是矽肺發生、發展過程中，炎性反應和纖維化均刺激CA125水平升高。矽肺患者晚期會進展到肺動脈高壓及右心衰竭。右心功能不全時，機械性壓力、炎性反應和充血等因素刺激間皮細胞開始合成CA125。有研究表明，心力衰竭患者，CA125與右心房和肺毛細血管壓、去甲腎上腺素、心房鈉尿肽相關，而病情穩定或心臟移植術后，CA125水平明顯下降，因此，CA125被認為可作為某些心血管疾病嚴重程度和預后的標志物[6-8]。本研究結果顯示，伴有肺心病的矽肺患者較單純矽肺患者CA125水平更高，回歸分析也提示，肺心病史是CA125水平升高的危險因素。

CA19-9是一種細胞內黏附分子，亦是一種腫瘤標志物。血清CA19-9水平在多種惡性腫瘤及一些良性疾病均有升高[3,9]。本研究發現，血清CA125、CA19-9水平和血清LDH水平均呈正相關。血清或血漿LDH常被作為組織或器官損傷的動態觀察標志物。既往在動物實驗和矽肺患者中觀察到，當暴露于石英粉塵環境后，支氣管肺泡灌洗液和血清LDH水平均明顯上升[10-11]。方申存等[12]研究160例排除惡性腫瘤的矽肺患者發現，其血清CA125、CA19-9水平和神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平明顯高于健康者，且這3種腫瘤指標和肺功能參數呈負相關，和LDH水平呈正相關，而患者經過大容量全肺灌洗術治療后，LDH、NSE、CA19-9水平明顯下降，因此認為這些腫瘤標志物可以作為疾病嚴重程度判斷的指標。本研究結果與之吻合，CA125和CA19-9水平在矽肺患者中升高，CA125、CA19-9水平和血清LDH水平均呈正相關。國外學者發現，在特發性肺纖維化患者，血清CA19-9水平和胸片的病變程度及呼吸困難程度相關[13]，進展期特發性肺纖維化患者血清CA19-9水平高于穩定期患者[14]。而矽肺患者晚期均有不同程度肺纖維化，因此，筆者認為CA125、CA19-9可以作為判斷矽肺病情進展程度的參考指標。

本研究結果提示，年齡、肺心病史為CA125水平升高的危險因素；年齡、接塵工齡、矽肺分期、飲酒史是CA19-9水平升高的危險因素(P<0.05)。隨著年齡、接塵工齡增長，矽肺病理改變逐漸加重，矽肺分期增加，機體衰老，機體發生慢性炎性反應，腫瘤發病率增加，因此可以解釋隨年齡增長，腫瘤標志物水平升高。但可能因樣本量原因，CA125和CA19-9未出現一致結果。吸煙、飲酒可能是另一個影響的因素。香煙含有大量致癌物[15]，大量飲酒會增加患包括消化道腫瘤的各種腫瘤的風險。但本研究入組的矽肺患者吸煙飲酒史例數較少，可能和主觀因素相關，因此統計學意義不大，參考價值有限。

本研究尚有一定局限性。首先，由于矽肺職業病的特殊性，矽肺患者多為男性[16]，所以本研究全部選取男性為研究對象，結論可能有性別偏差。另外，樣本量不足，由于本院矽肺二期、三期患者較少，所以矽肺分期對腫瘤標志物影響的分析不夠精確；而且因為樣本量的原因及主觀因素，吸煙、飲酒的患者數量較少，需要更大樣本量的分析。

由于腫瘤標志物檢測快速、價廉、低損傷性、高靈敏度，其檢測已成為高風險的矽肺患者常規體檢項目，但是糖類抗原特異性較低。對于血清腫瘤標志物水平升高的患者，并不意味就出現了腫瘤，可能與矽肺相關，或提示其發生腫瘤風險增加。如果反復出現炎癥不愈、持續痰中帶血、便血、血尿、胸腔積液、貧血、消瘦明顯等，建議進一步通過影像學檢查來明確診斷。

綜上所述，中老年矽肺患者較健康者血清CA125、CA19-9水平明顯升高，血清CA125、CA19-9水平可以作為矽肺病情進展判斷的1項參考指標，臨床分析血清腫瘤標志物水平應結合其他因素進行綜合判斷。