出血性和缺血性腦卒中患者凝血、炎癥指標(biāo)水平變化及診斷價(jià)值分析*

朱曉雯，徐嘉蔚，王玉飛，司學(xué)眾，張國軍△

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院檢驗(yàn)科/國家藥監(jiān)局體外診斷試劑質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/北京市免疫試劑臨床工程技術(shù)研究中心，北京 100070；2.首都醫(yī)科大學(xué)臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)系，北京 100070

腦卒中是由于腦血管破裂或血栓阻塞引起腦組織損傷的一類急性腦血管疾病，根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，腦卒中的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷上升且年輕化發(fā)展的趨勢(shì)，其高致死、致殘率的特點(diǎn)，給患者帶來沉重的精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。不同類型腦卒中治療及預(yù)后差異較大，目前臨床上仍以臨床癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果作為診斷腦卒中的主要依據(jù)，尋找單一或多種生物標(biāo)志物來加快腦卒中的診斷及分型，以期在最短時(shí)間內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。腦血管病變是腦卒中發(fā)病的重要原因，近年來研究發(fā)現(xiàn)，炎性和凝血指標(biāo)在腦血管病變過程中發(fā)揮重要作用[3-4]。文獻(xiàn)研究指出，腦卒中患者發(fā)病后不同凝血指標(biāo)改變或早于影像學(xué)改變，除此之外還可引起炎癥指標(biāo)改變，這些指標(biāo)的改變可進(jìn)一步使凝血系統(tǒng)被激活，引起抗凝、凝血、纖溶水平變化[5]。本文旨在探討幾種常見的凝血和炎癥指標(biāo)在出血性腦卒中和缺血性腦卒中患者中的變化及鑒別診斷價(jià)值，為腦卒中的診斷提供重要依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月至2020年9月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院就診的494例腦卒中患者為研究對(duì)象。494例腦卒中患者中出血性腦卒中患者195例，其中男154例，女41例，平均年齡(54.41±12.79)歲；缺血性腦卒中患者299例，其中男232例，女67例，平均年齡(62.41±12.83)歲。所有入組患者均經(jīng)《中國腦血管病疾病分類2015》[6]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能異常者；(2)合并重要臟器器質(zhì)性損傷的患者；(3)臨床資料不完整者；(4)依從性較差的患者；(5)精神疾病患者；(6)合并全身嚴(yán)重感染者。

1.2方法 入組對(duì)象靜脈血采集：(1)受試者空腹12 h后采血3.0 mL，3 000 r/min，離心10 min，取上層血清使用日立(LABOSPECT008AS)全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平檢測(cè)；(2)空腹靜脈血以枸櫞酸鈉抗凝，3 000 r/min，離心10 min，取血漿使用沃芬(ACL TOP700)全自動(dòng)凝血分析儀進(jìn)行凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、D二聚體(D-D)、纖維蛋白原(Fib)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)水平檢測(cè)；(3)空腹靜脈血以EDTA抗凝，使用邁瑞(BC-6900)全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)。臨床操作嚴(yán)格按照試劑盒中使用說明步驟進(jìn)行。

1.3觀察指標(biāo) 記錄出血性腦卒中和缺血性腦卒中患者凝血指標(biāo)(APTT、PT、Fib、D-D、FDP)和炎癥指標(biāo)[hs-CRP、WBC、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)]水平，分別進(jìn)行組間比較，觀察其相關(guān)性并評(píng)估各個(gè)指標(biāo)在鑒別不同類型腦卒中的診斷價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1出血性腦卒中和缺血性腦卒中患者一般資料比較 較兩組患者的一般資料比較顯示，缺血性腦卒中、 出血性腦卒中患者的性別、高血壓、吸煙、飲酒史構(gòu)成情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，缺血性腦卒中組年齡顯著高于出血性腦卒中組，且高脂血癥史和糖尿病患者比例更高(P<0.05)，見表1。

表1 不同類型腦卒中患者一般資料比較

2.2出血性腦卒中和缺血性腦卒中患者凝血與炎癥指標(biāo)水平比較 相較于缺血性腦卒中患者，出血性腦卒中患者WBC、NLR明顯升高，PT明顯延長(zhǎng)(P<0.05)；同時(shí)，出血性腦卒中患者Fib、hs-CRP水平均明顯低于缺血性腦卒中患者(P<0.05)，兩組在其余指標(biāo)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同類型腦卒中患者各檢測(cè)指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

組別D-D(μg/mL)FDP(μg/mL)Fib(g/L)hs-CRP(mg/L)出血性腦卒中0.75(0.49,1.17)1.83(1.15,3.02)3.37(2.87,4.08)a5.17(1.81,10.97)a缺血性腦卒中0.76(0.51,1.40)1.78(1.19,3.47)3.55(3.06,4.14)6.70(2.47,12.32)

2.3凝血和炎癥指標(biāo)鑒別出血性腦卒中和缺血性腦卒中的效能分析 以PT、Fib、WBC、NLR、hs-CRP為變量分別評(píng)價(jià)各個(gè)指標(biāo)對(duì)鑒別出血性腦卒中和缺血性腦卒中的診斷價(jià)值。ROC曲線分析可知，上述指標(biāo)對(duì)鑒別出血和缺血性腦卒中展現(xiàn)出一定的診斷價(jià)值(P<0.05)，其中PT、WBC和NLR對(duì)于鑒別出血性腦卒中和缺血性腦卒中的曲線下面積(AUC)分別為0.564、0.554、0.589，靈敏度分別為77.9%、54.4%、62.6%，特異度分別為32.4%、54.8%、55.5%，截?cái)嘀捣謩e為11.15 s、8.44×109/L、3.77；hs-CRP和Fib對(duì)于鑒別出血性腦卒中和缺血性腦卒中的AUC分別為0.560、0.555，靈敏度分別為52.8%、58.2%，特異度分別為54.4%、54.9%，截?cái)嘀捣謩e為6.07 mg/L、3.44 g/L。見表3。

表3 凝血和炎癥指標(biāo)在鑒別不同類型腦卒中的診斷價(jià)值

3 討 論

腦卒中是目前常見的心腦血管疾病之一，具有高發(fā)病率、發(fā)病急驟、高致死率、高致殘率等特點(diǎn)。其包括缺血性和出血性腦卒中兩種類型，缺血性腦卒中的發(fā)病率占全部腦卒中的60%～70%，出血性腦卒中占20%～30%[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國腦卒中的發(fā)病率有所增高，且越來越年輕化，因此對(duì)腦卒中患者做出快速準(zhǔn)確的診斷顯得尤為迫切[2]。

調(diào)查研究表明，年齡、性別、吸煙、酗酒及缺乏運(yùn)動(dòng)等都可作為腦卒中的危險(xiǎn)因素，此外，糖尿病、高脂血癥、高血壓等疾病也與腦卒中的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8-9]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)在腦卒中患者中有吸煙、酗酒及缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活方式的例數(shù)比例明顯高于健康者，且在腦卒中患者中合并糖尿病、高脂血癥、高血壓等疾病的例數(shù)比例較健康者明顯升高[10]。本文對(duì)缺血性腦卒中和出血性腦卒中患者一般情況比較發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中組患者的年齡明顯高于出血性腦卒中患者，與SHAMS等[11]的研究類似。在一項(xiàng)關(guān)于我國華東地區(qū)腦卒中患者的研究中也發(fā)現(xiàn)了相同結(jié)果，該研究還發(fā)現(xiàn)55歲以上男性或65歲以上女性缺血性腦卒中的發(fā)病率是出血性腦卒中的2.122倍[12]，這些研究表明年齡增長(zhǎng)與缺血性腦卒中的發(fā)病率顯著相關(guān)，是影響缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。此外，筆者還發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者有較高的高脂血癥和糖尿病患病率，既往有研究報(bào)道缺血性腦卒中與高血糖和高血脂水平密切相關(guān)[12-13]，提示及時(shí)對(duì)存在上述不良生活方式者進(jìn)行干預(yù)，對(duì)降低腦卒中的發(fā)生率及改善患者預(yù)后具有積極意義。

腦卒中是一種復(fù)雜的腦血管疾病，其發(fā)生、發(fā)展涉及多種病理生理過程。多篇研究表明，與健康受檢者相比，腦卒中患者的凝血和炎癥指標(biāo)明顯升高，積極的抗凝和抗炎治療可改善患者預(yù)后[14-15]。

研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中與不同程度的凝血功能障礙有關(guān)，越來越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到凝血指標(biāo)在腦血管疾病診斷及治療中顯示出積極的應(yīng)用價(jià)值[3]。本文分析了缺血性腦卒中和出血性腦卒中患者的凝血指標(biāo)，研究顯示與缺血性腦卒中患者相比，出血性腦卒中患者Fib水平降低，PT延長(zhǎng)(P<0.05)。正常情況下，機(jī)體的抗凝和促凝處于動(dòng)態(tài)平衡，若此機(jī)制失衡可引發(fā)機(jī)體出血或血栓形成[16]。缺血性腦卒中發(fā)生的主要原因是腦血管栓塞或血栓形成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷無法發(fā)揮清除作用，進(jìn)一步使凝血因子激活并聚集，凝血系統(tǒng)亢進(jìn)，機(jī)體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[17]。而Fib作為體內(nèi)參與凝血過程的重要因子，當(dāng)血液處于高凝狀態(tài)時(shí)其水平會(huì)明顯升高。不同于缺血性腦卒中，出血性腦卒中多由于腦內(nèi)血管破裂引起，腦出血發(fā)生后釋放組織因子和凝血活酶導(dǎo)致血腦屏障通透性增高，同時(shí)大腦血管內(nèi)皮系統(tǒng)受損，凝血系統(tǒng)被激活，隨出血量增多，APTT和PT會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)的機(jī)體處于低凝狀態(tài)[18]。ROC曲線分析顯示，PT、Fib對(duì)鑒別出血和缺血性腦卒中展現(xiàn)出一定的診斷價(jià)值(P均<0.05)，其中PT的診斷效能較好，AUC為0.564，靈敏度為77.9%，特異度為32.4%。

除凝血功能紊亂之外，缺血性腦卒中患者全身或者局部會(huì)出現(xiàn)不同程度的炎性反應(yīng)，可進(jìn)一步導(dǎo)致炎性因子水平的變化，炎性因子可直接或間接參與炎性細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，使腦代謝異常進(jìn)而加速病程進(jìn)展[19]。hs-CRP 是一個(gè)反映炎癥存在的生物標(biāo)志物，有文獻(xiàn)報(bào)道，hs-CRP是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。本研究顯示，缺血性腦卒中患者h(yuǎn)s-CRP水平明顯高于出血性腦卒中患者。這是由于缺血性腦卒中患者體內(nèi)血液流速較慢，容易形成血栓，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使體內(nèi)出現(xiàn)較嚴(yán)重的炎性反應(yīng)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，WBC、NLR在缺血性腦卒中患者中明顯低于出血性腦卒中患者，可能是由于相較于缺血性腦卒中患者，出血性腦卒中患者在發(fā)病早期會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高，在此應(yīng)激狀態(tài)下血漿兒茶酚胺和皮質(zhì)醇增高，加之腦組織受壓，引起交感神經(jīng)興奮，進(jìn)一步刺激骨髓儲(chǔ)存池釋放中性粒細(xì)胞，使白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增多[21]。ROC曲線分析顯示，WBC、NLR、hs-CRP對(duì)鑒別出血和缺血性腦卒中也具有一定的診斷價(jià)值(P均<0.05)，其中NLR的診斷效能較其他指標(biāo)高，AUC 為0.589，靈敏度為62.6%，特異度為55.5%。

綜上所述，PT、Fib、WBC、NLR和hs-CRP對(duì)鑒別不同類型腦卒中具有一定的應(yīng)用價(jià)值，可作為臨床腦卒中輔助診斷的參考，在準(zhǔn)確、及時(shí)診斷腦卒中及患者個(gè)體化治療等方面具有積極意義。