出血性和缺血性腦卒中患者凝血、炎癥指標水平變化及診斷價值分析*

朱曉雯，徐嘉蔚，王玉飛，司學眾，張國軍△

1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院檢驗科/國家藥監局體外診斷試劑質量控制重點實驗室/北京市免疫試劑臨床工程技術研究中心，北京 100070；2.首都醫科大學臨床檢驗診斷學系，北京 100070

腦卒中是由于腦血管破裂或血栓阻塞引起腦組織損傷的一類急性腦血管疾病，根據發病機制不同可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中[1]。流行病學調查顯示，腦卒中的發病率呈現出不斷上升且年輕化發展的趨勢，其高致死、致殘率的特點，給患者帶來沉重的精神、經濟負擔[2]。不同類型腦卒中治療及預后差異較大，目前臨床上仍以臨床癥狀及影像學檢查結果作為診斷腦卒中的主要依據，尋找單一或多種生物標志物來加快腦卒中的診斷及分型，以期在最短時間內對患者進行個體化治療對改善預后具有重要意義。腦血管病變是腦卒中發病的重要原因，近年來研究發現，炎性和凝血指標在腦血管病變過程中發揮重要作用[3-4]。文獻研究指出，腦卒中患者發病后不同凝血指標改變或早于影像學改變，除此之外還可引起炎癥指標改變，這些指標的改變可進一步使凝血系統被激活，引起抗凝、凝血、纖溶水平變化[5]。本文旨在探討幾種常見的凝血和炎癥指標在出血性腦卒中和缺血性腦卒中患者中的變化及鑒別診斷價值，為腦卒中的診斷提供重要依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月至2020年9月于首都醫科大學附屬北京天壇醫院就診的494例腦卒中患者為研究對象。494例腦卒中患者中出血性腦卒中患者195例，其中男154例，女41例，平均年齡(54.41±12.79)歲；缺血性腦卒中患者299例，其中男232例，女67例，平均年齡(62.41±12.83)歲。所有入組患者均經《中國腦血管病疾病分類2015》[6]制定的診斷標準確診。排除標準：(1)凝血功能異常者；(2)合并重要臟器器質性損傷的患者；(3)臨床資料不完整者；(4)依從性較差的患者；(5)精神疾病患者；(6)合并全身嚴重感染者。

1.2方法 入組對象靜脈血采集：(1)受試者空腹12 h后采血3.0 mL，3 000 r/min，離心10 min，取上層血清使用日立(LABOSPECT008AS)全自動生化分析儀進行超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平檢測；(2)空腹靜脈血以枸櫞酸鈉抗凝，3 000 r/min，離心10 min，取血漿使用沃芬(ACL TOP700)全自動凝血分析儀進行凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、D二聚體(D-D)、纖維蛋白原(Fib)、纖維蛋白原降解產物(FDP)水平檢測；(3)空腹靜脈血以EDTA抗凝，使用邁瑞(BC-6900)全自動血液細胞分析儀進行白細胞計數(WBC)、中性粒細胞、淋巴細胞計數檢測。臨床操作嚴格按照試劑盒中使用說明步驟進行。

1.3觀察指標 記錄出血性腦卒中和缺血性腦卒中患者凝血指標(APTT、PT、Fib、D-D、FDP)和炎癥指標[hs-CRP、WBC、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)]水平，分別進行組間比較，觀察其相關性并評估各個指標在鑒別不同類型腦卒中的診斷價值。

2 結 果

2.1出血性腦卒中和缺血性腦卒中患者一般資料比較 較兩組患者的一般資料比較顯示，缺血性腦卒中、 出血性腦卒中患者的性別、高血壓、吸煙、飲酒史構成情況差異無統計學意義(P>0.05)，缺血性腦卒中組年齡顯著高于出血性腦卒中組，且高脂血癥史和糖尿病患者比例更高(P<0.05)，見表1。

表1 不同類型腦卒中患者一般資料比較

2.2出血性腦卒中和缺血性腦卒中患者凝血與炎癥指標水平比較 相較于缺血性腦卒中患者，出血性腦卒中患者WBC、NLR明顯升高，PT明顯延長(P<0.05)；同時，出血性腦卒中患者Fib、hs-CRP水平均明顯低于缺血性腦卒中患者(P<0.05)，兩組在其余指標之間差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同類型腦卒中患者各檢測指標比較[M(P25,P75)]

組別D-D(μg/mL)FDP(μg/mL)Fib(g/L)hs-CRP(mg/L)出血性腦卒中0.75(0.49,1.17)1.83(1.15,3.02)3.37(2.87,4.08)a5.17(1.81,10.97)a缺血性腦卒中0.76(0.51,1.40)1.78(1.19,3.47)3.55(3.06,4.14)6.70(2.47,12.32)

2.3凝血和炎癥指標鑒別出血性腦卒中和缺血性腦卒中的效能分析 以PT、Fib、WBC、NLR、hs-CRP為變量分別評價各個指標對鑒別出血性腦卒中和缺血性腦卒中的診斷價值。ROC曲線分析可知，上述指標對鑒別出血和缺血性腦卒中展現出一定的診斷價值(P<0.05)，其中PT、WBC和NLR對于鑒別出血性腦卒中和缺血性腦卒中的曲線下面積(AUC)分別為0.564、0.554、0.589，靈敏度分別為77.9%、54.4%、62.6%，特異度分別為32.4%、54.8%、55.5%，截斷值分別為11.15 s、8.44×109/L、3.77；hs-CRP和Fib對于鑒別出血性腦卒中和缺血性腦卒中的AUC分別為0.560、0.555，靈敏度分別為52.8%、58.2%，特異度分別為54.4%、54.9%，截斷值分別為6.07 mg/L、3.44 g/L。見表3。

表3 凝血和炎癥指標在鑒別不同類型腦卒中的診斷價值

3 討 論

腦卒中是目前常見的心腦血管疾病之一，具有高發病率、發病急驟、高致死率、高致殘率等特點。其包括缺血性和出血性腦卒中兩種類型，缺血性腦卒中的發病率占全部腦卒中的60%～70%，出血性腦卒中占20%～30%[7]。據統計我國腦卒中的發病率有所增高，且越來越年輕化，因此對腦卒中患者做出快速準確的診斷顯得尤為迫切[2]。

調查研究表明，年齡、性別、吸煙、酗酒及缺乏運動等都可作為腦卒中的危險因素，此外，糖尿病、高脂血癥、高血壓等疾病也與腦卒中的發生、發展密切相關[8-9]。課題組前期研究發現在腦卒中患者中有吸煙、酗酒及缺乏運動等不良生活方式的例數比例明顯高于健康者，且在腦卒中患者中合并糖尿病、高脂血癥、高血壓等疾病的例數比例較健康者明顯升高[10]。本文對缺血性腦卒中和出血性腦卒中患者一般情況比較發現，缺血性腦卒中組患者的年齡明顯高于出血性腦卒中患者，與SHAMS等[11]的研究類似。在一項關于我國華東地區腦卒中患者的研究中也發現了相同結果，該研究還發現55歲以上男性或65歲以上女性缺血性腦卒中的發病率是出血性腦卒中的2.122倍[12]，這些研究表明年齡增長與缺血性腦卒中的發病率顯著相關，是影響缺血性腦卒中的危險因素。此外，筆者還發現缺血性腦卒中患者有較高的高脂血癥和糖尿病患病率，既往有研究報道缺血性腦卒中與高血糖和高血脂水平密切相關[12-13]，提示及時對存在上述不良生活方式者進行干預，對降低腦卒中的發生率及改善患者預后具有積極意義。

腦卒中是一種復雜的腦血管疾病，其發生、發展涉及多種病理生理過程。多篇研究表明，與健康受檢者相比，腦卒中患者的凝血和炎癥指標明顯升高，積極的抗凝和抗炎治療可改善患者預后[14-15]。

研究發現，腦卒中與不同程度的凝血功能障礙有關，越來越多的學者認識到凝血指標在腦血管疾病診斷及治療中顯示出積極的應用價值[3]。本文分析了缺血性腦卒中和出血性腦卒中患者的凝血指標，研究顯示與缺血性腦卒中患者相比，出血性腦卒中患者Fib水平降低，PT延長(P<0.05)。正常情況下，機體的抗凝和促凝處于動態平衡，若此機制失衡可引發機體出血或血栓形成[16]。缺血性腦卒中發生的主要原因是腦血管栓塞或血栓形成，導致血管內皮損傷無法發揮清除作用，進一步使凝血因子激活并聚集，凝血系統亢進，機體呈現高凝狀態[17]。而Fib作為體內參與凝血過程的重要因子，當血液處于高凝狀態時其水平會明顯升高。不同于缺血性腦卒中，出血性腦卒中多由于腦內血管破裂引起，腦出血發生后釋放組織因子和凝血活酶導致血腦屏障通透性增高，同時大腦血管內皮系統受損，凝血系統被激活，隨出血量增多，APTT和PT會相應延長，此時的機體處于低凝狀態[18]。ROC曲線分析顯示，PT、Fib對鑒別出血和缺血性腦卒中展現出一定的診斷價值(P均<0.05)，其中PT的診斷效能較好，AUC為0.564，靈敏度為77.9%，特異度為32.4%。

除凝血功能紊亂之外，缺血性腦卒中患者全身或者局部會出現不同程度的炎性反應，可進一步導致炎性因子水平的變化，炎性因子可直接或間接參與炎性細胞的活化和浸潤，使腦代謝異常進而加速病程進展[19]。hs-CRP 是一個反映炎癥存在的生物標志物，有文獻報道，hs-CRP是缺血性腦卒中的獨立危險因素[20]。本研究顯示，缺血性腦卒中患者hs-CRP水平明顯高于出血性腦卒中患者。這是由于缺血性腦卒中患者體內血液流速較慢，容易形成血栓，進而損傷血管內皮細胞，使體內出現較嚴重的炎性反應。此外，本研究還發現，WBC、NLR在缺血性腦卒中患者中明顯低于出血性腦卒中患者，可能是由于相較于缺血性腦卒中患者，出血性腦卒中患者在發病早期會出現顱內壓增高，在此應激狀態下血漿兒茶酚胺和皮質醇增高，加之腦組織受壓，引起交感神經興奮，進一步刺激骨髓儲存池釋放中性粒細胞，使白細胞和中性粒細胞增多[21]。ROC曲線分析顯示，WBC、NLR、hs-CRP對鑒別出血和缺血性腦卒中也具有一定的診斷價值(P均<0.05)，其中NLR的診斷效能較其他指標高，AUC 為0.589，靈敏度為62.6%，特異度為55.5%。

綜上所述，PT、Fib、WBC、NLR和hs-CRP對鑒別不同類型腦卒中具有一定的應用價值，可作為臨床腦卒中輔助診斷的參考，在準確、及時診斷腦卒中及患者個體化治療等方面具有積極意義。