氨酚羥考酮治療肺癌骨轉移患者爆發痛的效果觀察

曲金榮 王青山 關麗云 曹莉

肺癌是我國發病率最高的惡性腫瘤，骨是肺癌晚期常見遠處轉移部位。肺癌患者初次診斷出現骨轉移者占30%～40%[1]。骨轉移主要表現為頑固性骨痛、病理性骨折、骨髓壓迫癥、活動嚴重受限等癥狀，給患者帶來了極大的痛苦。WHO 于1982 年制定并推薦的癌痛“三階梯止痛”治療方案中，強阿片類藥物是三階梯治療癌痛的重要藥物選擇。但對于骨轉移癌痛患者單純應用強阿片類藥物治療常伴有鎮痛不全[2]，而出現頻繁爆發痛。嚴重的爆發痛是影響患者治療效果及生存質量的重要因素。本研究將氨酚氫考酮應用于已給予羥考酮控釋片(羚考酮)鎮痛治療的肺癌晚期骨轉移爆發痛患者，對比嗎啡注射液觀察其控制肺癌骨轉移爆發痛的臨床療效，為臨床選用安全、有效、便利的鎮痛治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2016年12月石家莊市第三醫院就診的肺癌晚期骨轉移患者60例，按隨機數字法分為2組，每組30例。嗎啡組(對照組)男16例，女14例；中位年齡50.6歲；氨酚羥考酮組(治療組)男17例，女13例；中位年齡51.4歲。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)經病理學和影像學明確診斷為肺癌骨轉移；(2)均為首次給予羥考酮口服治療，治療過程中仍有爆發痛發生，疼痛評分為中重度(≥4分)，無阿片類藥物耐受，無藥物濫用史；(3)無心肝腎功能異常；(4)無消化道潰瘍病史；(5)無羥考酮、對乙酰氨基酚、嗎啡過敏史；(6)年齡≤70歲，預計生存期>4個月，意識清楚，能口服藥物；(7)研究期間無放化療，無其他止痛治療。

1.3 治療方法 2組患者均為首次給予羥考酮控釋片(萌蒂制藥公司生產)口服鎮痛治療，初始劑量為10 mg 每12小時1次。對照組發生爆發痛時給予嗎啡注射液皮下注射(東北制藥生產，10 mg)治療；治療組發生爆發痛時給予氨酚羥考酮(國藥集團工業有限公司生產)口服治療，每次1～2片，每日用藥不超過4次。患者均給予乳果糖治療預防便秘，如發生不良反應根據病情給予對癥治療。2組患者治療期間均未應用其他止痛藥物。用藥24 h后按照NES分級標準再次評估，根據疼痛結果滴定羥考酮控釋片用藥量，每天進行評估，連用5 d后進行療效評價。

1.4 疼痛評價標準 采用數字模擬評分法(NES)進行評估：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。用藥前及用藥后每天由患者進行評估，由患者(或照顧者)進行記錄。參照董小芳[3]的評價標準，根據患者治療前后疼痛評分減分率評價療效，減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。疼痛完全緩解減分率為100%，明顯緩解減分率為75%～99%；中度緩解減分率為50%～74%；輕度緩解為25%～49%；無變化減分率<25%。總緩解率=(完全緩解+明顯緩解+中度緩解+輕度緩解)/總例數×100%。

1.5 觀察指標 (1)發生爆發痛病例數；記錄爆發痛治療后疼痛緩解情況及持續時間；計算羥考酮控釋片總用藥量；(1)不良反應發生情況，觀察有無發熱、皮疹、嗜睡、納差、惡心、腹脹、便秘、消化道出血、肌肉酸痛、頭暈及呼吸抑制等癥狀發生；(3)生活質量評價：生活質量評分參照KPS評分標準，所有患者治療前后評分進行比較。

2 結果

2.1 2組羥考酮用量比較 對照組人均日羥考酮用藥量(135.0±5.5)mg，治療組人均羥考酮用藥量為(95.0±4.9)mg，治療組羥考酮控釋片用藥量明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 2組爆發痛發生次數及疼痛緩解持續時間比較 對照組發生爆發痛189人(次)，治療組發生爆發痛為105人(次)，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。對照組疼痛緩解時間(6.1±0.8)h，治療組(6.5±0.7)h，治療組疼痛緩解持續時間長，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組爆發痛發生次數及疼痛緩解時間比較 n=30

2.3 疼痛緩解情況 對照組及治療組總緩解率分別為93.3%(28/30)和96.6%(29/30)，2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組較對照組完全緩解率高，2組分別為43.3%(13/30)和30.0%(9/30)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組疼痛緩解率比較 n=30,例(%)

2.4 2組生活質量評價 治療組與對照組治療前KPS評分分別為(57.7±4.8)分、(56.4±5.1)分，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組KPS評分較治療前均明顯升高(P<0.05)，治療組為(72.3±2.4)分，對照組為(63.4±2.5)分，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組KPS評分比較 n=30,分,

2.5 不良反應比較 所有患者治療期間未發生發熱、皮疹、嘔血、便血、黑便、呼吸抑制等情況，不良反應主要表現為嗜睡、納差、惡心、嘔吐、腹脹、便秘、頭暈等，與對照組比較，治療組不良反應少(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應比較 n=30,例(%)

3 討論

骨轉移是惡性腫瘤晚期常見的遠處轉移，肺癌引起的骨轉移較為多見。劇烈疼痛主要臨床表現為進行性背景痛(ongoing pain)、爆發痛(beakthrough pain)和痛覺異常(allodynia)[4]。目前研究表明腫瘤對骨骼的侵犯，可以引起機械刺激性感受器和傷害性感受器的活化，從而導致疼痛加重。另外，腫瘤細胞分泌的各種疼痛介質包括前列腺素、緩激肽、組胺以及各種炎性因子的釋放使疼痛敏感性增高，產生劇烈骨痛。

本研究中60例患者在給予羥考酮控釋片鎮痛治療情況下，仍人均有>2次/d爆發痛發生。爆發痛是骨癌痛的重要特征，是特指在基礎疼痛控制相對穩定和藥量充足的前提下，自發的或有相關的可知或不可知的觸發因素引起的短暫疼痛加重，包括活動狀態骨應力改變引發的疼痛和靜息狀態下的自發性痛，是嚴重影響患者生活質量的重要因素，需要給予更多的專業化關注與處理[5]。既往有心理學家認為這種爆發痛應視為“疼痛危象”[6]，其解救可立即皮下或肌內注射5～10 mg嗎啡注射液，同時根據疼痛性質給予其他處理[7]。嗎啡注射液處理爆發痛常用解救劑量為24 h背景鎮痛阿片藥物劑量的10%，無最大劑量限制。而嗎啡為作用于阿片受體鎮痛藥物，與羥考酮同為中樞鎮痛劑，半衰期短，僅2 h，常需要反復多次給藥，且有呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘、嗜睡等不良反應，臨床處理骨轉移癌痛爆發痛難以取得理想的止痛效果。目前已有研究顯示，將NSAIDs類藥物聯合阿片類藥物作用于癌性疼痛，可提高止痛效果并減少阿片類藥物用量[8,9]。氨酚羥考酮是由鹽酸羥考酮和對乙酰氨基酚組成的固定復方制劑，上述兩種藥物成分聯合作用機制互補，兼備對抗炎性疼痛和神經病理性疼痛雙重鎮痛的特點，鎮痛效果強于兩藥雙倍劑量單獨應用，而不良反應比單獨應用等效劑量時少且程度輕[9-11]。但臨床實踐中必須注意的是，由于對乙酰氨基酚是非甾體抗炎解熱鎮痛藥，肝臟毒性明顯，嚴重時可致肝功能衰竭，因此有劑量封頂效應，目前FDA明確限定對乙酰氨基酚的最大上限為3 g/d[12]。另有研究顯示，氨酚羥考酮口服給藥0.5 h 后起效，2～4 h作用達到最強，其生物利用度可達嗎啡的3倍[13]。一項隨機多中心對照研究報道，應用氨酚羥考酮治療骨癌痛患者，可以明顯減少爆發痛發生[14]。本研究應用氨酚羥考酮及嗎啡注射液治療肺癌骨轉移爆發痛，并進行對比觀察，結果顯示口服氨酚羥考酮治療與給予嗎啡注射液治療患者疼痛均得到明顯緩解，氨酚羥考酮有較強、持續的鎮痛作用；另外氨酚羥考酮組患者平均羥考酮總用量較嗎啡組明顯減少，說明氨酚羥考酮與羥考酮控釋劑聯合應用治療骨轉移痛在增強鎮痛效果同時，具有“阿片節約”效應。本研究中氨酚羥考酮組患者發生不良反應者較應用嗎啡注射液組少且程度輕，觀察期間未發現對呼吸、血壓、心臟及肝功能的不良影響。

總之，本研究表明氨酚羥考酮應用于羥考酮背景鎮痛治療下發生爆發痛的肺癌骨轉移患者，具有鎮痛強、用藥方便、短期內不良反應少等優點，且可以減少羥考酮控釋劑用藥量，患者依從性好；另外氨酚羥考酮作為復方制劑，目前臨床開具仍為“白處方”，較嗎啡注射液具有更好的可及性。臨床上在注意其劑量限制性的情況下，可作為處理骨轉移爆發痛的選擇用藥。