美托洛爾治療慢性心力衰竭患者血藥濃度與心功能恢復的相關性

陳夏劍 楊程堰

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)發(fā)病率高、預后差，一般通過藥物治療[1]。美托洛爾是CHF常用治療藥物，屬于選擇性β1受體阻滯劑，能使心室舒張期充盈時間延長，也可增加β腎上腺素受體，抑制交感神經(jīng)活性，使冠脈血流量增加，從而改善心肌耗氧量和心率[2]。研究表明，一些CHF患者在經(jīng)過可耐受的最大劑量β受體拮抗藥治療后，能有效恢復心功能，而且維持時間較長[3]。目前，CHF患者美托洛爾的使用劑量尚存爭議，大劑量美托洛爾雖然效果較好，但會增加對患者臟器的壓力，而小劑量則效果有限[4]。此外，還有研究表明，血藥濃度與藥物治療效果存在緊密聯(lián)系[5]。美托洛爾通常以口服形式給藥，在體內吸收具有迅速、完全的特點，一般通過肝臟代謝代謝，因個體差異存在，不同患者在服用美托洛爾后血藥濃度也有較大差異，可能是影響治療效果的關鍵原因[6]。但目前尚無研究分析美托洛爾的血藥濃度對CHF患者的影響，為驗證研究假設，本研究將重點分析美托洛爾治療CHF患者血藥濃度與心功能恢復的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究的實施獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準，選擇2018年1月至2020年12月南通大學附屬海安醫(yī)院擬應用美托洛爾治療的CHF患者100例，其中，男55例，女45例；年齡42～74歲，平均年齡(58.26±4.39)歲；體重指數(shù)18.12～24.98 kg/m2，平均體重指數(shù)(21.89±0.55)kg/m2；病因：冠心病39例，高血壓性心臟病36例，擴張型心肌病19例，風心病6例?；颊吲c家屬均知情此次研究，并簽署研究知情同意書。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]中CHF診斷標準；②有乏力、呼吸困難等癥狀；③左心室射血分數(shù)≤40%；④美國紐約心臟病學會分級(New York Heart Association，NYHA)[8]為Ⅱ或Ⅲ級；⑤服用美托洛爾片治療。(2)排除標準：①合并急性心肌炎、急性心肌梗死；②合并免疫系統(tǒng)疾病；③心率<50次/min；④低血壓(收縮壓<90 mm Hg，舒張壓<60 mm Hg)；⑤植入起搏器或心臟手術史；肝、腎功能異常。

1.3 方法

1.3.1 治療方法:琥珀酸美托洛爾(AstraZeneca AB，規(guī)格：23.75 mg)，初始劑量為11.87～23.75 mg/次，1次/d，口服，后逐漸增加至190 mg/次，1次/d，口服，共治療3個月。

1.3.2 血藥濃度測定方法:美托洛爾劑量達最大耐受劑量持續(xù)1周，于下一次服藥24 h后，采集5 ml靜脈血于EDTA抗凝管，低溫離心機(美國賽默飛，Micro 17)3 000 r/min(離心半徑15 cm)離心10 min，收集上層血漿，置于-80℃冰箱待用，用二元液相色譜系統(tǒng)(美國安捷倫科技有限公司，Agilent 1290 UPLC)，以高效液相色譜質譜法測定美托洛爾血藥濃度。

1.3.3 心功能恢復評估方法及分組方法:治療3個月后，評估心功能恢復情況，心功能恢復至NYHAⅠ級：體力活動不受限，日?；顒硬灰疬^度的乏力、呼吸困難或心悸。心功能恢復至NYHAⅠ級患者納入心功能恢復組，未恢復至NYHAⅠ級患者納入心功能未恢復組。

2 結果

2.1 心功能恢復情況 治療3個月后，評估心功能恢復情況發(fā)現(xiàn)，100例患者中心功能恢復28例(28.00%)，心功能未恢復72例(72.00%)。

2.2 不同心功能恢復情況患者基線資料和血藥濃度比較 心功能未恢復患者血藥濃度低于恢復患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其余資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同心功能恢復情況患者基線資料和血藥濃度比較

2.3 CHF患者血藥濃度與心功能恢復關系的Logistic回歸分析

2.3.1 單項Logistic回歸分析:將血藥濃度作為自變量(為連續(xù)變量)，將CHF患者心功能恢復情況作為因變量(1=心功能未恢復，0=心功能恢復)，經(jīng)單項Logistic回歸分析檢驗，結果顯示，CHF患者美托洛爾治療后血藥濃度可能與患者心功能恢復情況有關，血藥濃度低可能是患者心功能未恢復的影響因子(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 CHF患者血藥濃度與心功能恢復關系的單項Logistic回歸分析結果

2.3.2 多元Logistic回歸分析:將基線資料中所得結果P值放寬至<0.2，納入符合條件的資料“性別(1=男性，0=女性)、年齡(連續(xù)變量)、體重指數(shù)(連續(xù)變量)、血藥濃度(連續(xù)變量)”，同時納入作為自變量，將CHF患者心功能恢復情況作為因變量(1=心功能未恢復，0=心功能恢復)，建立多元Logistic回歸模型，結果顯示，性別、血藥濃度與CHF患者美托洛爾治療后心功能恢復情況有關，男性、血藥濃度低可能是CHF患者美托洛爾治療后心功能未恢復的影響因子(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 CHF患者血藥濃度與心功能恢復關系的多元回歸分析

3 討論

CHF患者預后差，病死率高，治療現(xiàn)狀不佳。心肌重塑是CHF主要病因，由于基礎心臟疾病造成一定的心肌損傷，患者體內去甲腎上腺素、血管緊張素等細胞因子增加，可進一步加重心肌重塑，促進疾病進展，導致心功能降低。因此，應用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑以控制心肌重塑，對改善CHF病情，恢復心功能具有重要作用[9]。β受體阻滯劑是CHF一線藥物，也是常用的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑，其中，美托洛爾應用廣泛。

美托洛爾是內源性交感活性腎上腺素受體阻滯劑，能抑制β受體抑制腎素分泌，減小周圍血管阻力，從而降低CHF患者心率[10]；通過抑制中樞神經(jīng)的β受體，可有效減輕外周交感神經(jīng)壓力，從而調節(jié)血壓[11]；美托洛爾具有較高的心臟選擇性功能，能緩解兒茶酚胺對心肌的損傷，抑制心肌收縮，降低心肌耗氧量，從而改善左心室功能[12]；而且，美托洛爾能減緩脂肪分解，減少游離脂肪酸，從而緩解血氧不足[13]。因此，美托洛爾對CHF患者具有一定的治療效果，利于患者心功能恢復。有研究表明，β受體阻滯劑血藥濃度對治療效果較為重要，血藥濃度低谷期可能會影響藥效，導致重要的β受體阻斷功能減弱或喪失[14]。同時，有研究表明，口服美托洛爾存在很大的個體差異，其血藥濃度個體差異可相差20倍以上[15]。不同個體服用相同劑量的美托洛爾后，可能受血藥濃度的影響，獲得的治療效果不同。由此推測，美托洛爾治療CHF患者血藥濃度與心功能恢復可能存在聯(lián)系。

本研究結果顯示，心功能恢復患者血藥濃度高于未恢復患者，初步表明，血藥濃度或可與心功能恢復有關。進一步做回歸分析結果顯示，血藥濃度低可能與CHF患者美托洛爾治療后心功能未恢復有關，是心功能未恢復的影響因素，證實了美托洛爾的血藥濃度會影響CHF患者心功能恢復情況。分析原因為：研究表明，長期持續(xù)使用β受體阻滯劑治療CHF可促進心功能恢復[16]。在藥物體內過程中，血液中的藥物具有較為重要的作用，藥物通過血液循環(huán)分布擴散至全身，到達靶臟器以發(fā)揮治療作用[17]。當體內藥物分布平衡，靶位藥物濃度和血藥濃度的比值則是恒定的，因而血藥濃度可體現(xiàn)靶位藥物濃度[18]?？梢?，美托洛爾血藥濃度越低，則美托洛爾β受體阻滯能力越低，對心臟的作用效果相對更低，可直接削弱促進心臟功能恢復的效果[19]。本研究還發(fā)現(xiàn)，性別可能是CHF患者美托洛爾治療后心功能未恢復的影響因子，可能與性別可通過影響美托洛爾血藥濃度來間接影響心功能的恢復有關。簡單分析可能的原因：相對于男性，女性P450酶活性更低，藥物代謝相對較慢，因而血液內藥物濃度更高[20]。除性別外，年齡、體重指數(shù)也被證實可影響藥物的血藥濃度，這是因為年齡大的患者由于器官功能的衰退，造成機體內環(huán)境的變化，延長藥物半衰期，影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄。體重指數(shù)高的患者體內由于藥物分布的影響，藥物的表觀分布容積相對更大，半衰期相對延長，影響血藥濃度。

綜上所述，不同的CHF患者服用美托洛爾后血藥濃度不一，治療后得到的心功能恢復效果不一致，血藥濃度低會影響美托洛爾治療CHF患者心功能恢復。