PCOS患者血清瘦素與性激素、胰島素抵抗相關性研究

杜亮 張弦 張冰斐 阮華玲

多囊卵巢綜合征(PCOS)是常見內(nèi)分泌性病癥，同時是常見的女性生殖障礙性疾病。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不能排卵、不孕、胰島素抵抗(IR)、卵巢多囊樣變等，其中部分患者存在肥胖表型[1]。當前，PCOS的發(fā)病機制尚未完全明確，有研究表明，血清瘦素的水平和人的肥胖、生殖功能有著密切關系，且參與到PCOS發(fā)病中[2,3]。瘦素是通過人體內(nèi)白色脂肪細胞分泌的，發(fā)揮著重要的激素作用，和下丘腦瘦素受體結(jié)合，調(diào)節(jié)機體能量儲存與消耗，以實現(xiàn)機體脂肪分布的均衡。但也有研究認為瘦素對PCOS患者的黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)等性激素分泌與調(diào)節(jié)作用不大[4]。本文旨在分析PCOS患者的血清瘦素和性激素、IR的相關性，以期為臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年4月至2020年4月診治的105例PCOS患者納入研究組，均經(jīng)癥狀、超聲等檢查確診，符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》相關標準[5]。基于患者體重指數(shù)(BMI)分成2組，肥胖組(≥25 kg/m2)：51例，年齡25～32歲，平均(26.7±3.1)歲；BMI 24～31 kg/m2，平均(27.5±1.3)kg/m2；病程1～3年，平均(1.3±0.2)年。無肥胖組(BMI<25 kg/m2)：54例，年齡26～30歲，平均年齡(25.5±2.8)歲；BMI 25～32 kg/m2，平均(27.8±1.4)kg/m2；病程1～4年，平均(1.5±0.3)年。并以同期65例月經(jīng)正常、因男方因素不孕而就診正常育齡女性作為參照組，年齡22～30歲，平均年齡(24.7±2.6)歲；BMI 22.5～30.0 kg/m2，平均(25.3±1.1)kg/m2。3組研究對象的年齡、BMI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究得到醫(yī)院倫理委員批準，所有入組對象均對知情并同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①均確診為PCOS；②18≥歲，已婚；③未采取避孕措施，未孕≥12個月；④輸卵管造影顯示至少一側(cè)輸卵管通暢；④近期未接受促排卵治療；⑥有妊娠意愿。

1.2.2 排除標準：①合并甲狀腺功能亢進、糖尿病等內(nèi)分泌病癥；②雙側(cè)輸卵管阻塞；③生殖系統(tǒng)畸形。

1.3 檢測 (1)樣本采集：所有研究對象在月經(jīng)第2～5天抽取晨起空腹肘靜脈血5 ml，離心后取上層血清。測量身高、體重，計算BMI。PCOS患者在治療后月經(jīng)第2～5天再次測定。(2)指標測定：通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清瘦素，試劑盒由上海藍基生物科技有限公司提供；應用ACCESS Dx IS00型全自動微粒子免疫化學發(fā)光分析儀及配套試劑盒(美國BECKMAN公司)測定性激素水平，包括FSH、LH、T；通過己糖激酶終點法測定空腹血糖量(FPG)水平，試劑盒由美國TECO DIAGNOSTICS公司提供；時間分辨免疫分析法測定FINS水平，試劑盒由芬蘭Wallac公司提供，計算IR指數(shù)=FPG×FINS/22.5，IR≥2.69判定為IR[6]。上述檢測嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 治療 研究組患者在月經(jīng)周期第5天開始服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司)，1片/次，1次/d，連續(xù)用藥21 d，后次月經(jīng)第5天起按相同量服用，共3個療程，同時服用鹽酸二甲雙胍片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司)1～1.5 g/d。4周為1個療程，共3個療程。

2 結(jié)果

2.1 血清瘦素水平比較 研究組的血清瘦素水平為(13.52±4.07)ng/ml，參照組為(8.78±3.82)ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；同時，肥胖組患者血清瘦素水平為(16.33±4.29)ng/ml，無肥胖組為(10.22±3.46)ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 血清性激素及FPG、FINS水平比較 研究組LH、T、FPG、FINS均高于參照組(P<0.05)，且肥胖組均高于無肥胖組各指標水平(P<0.01)，而FSH組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 研究組和參照組血清性激素及FPG、FINS水平比較

表2 肥胖組和無肥胖組血清性激素及FPG、FINS水平比較

2.3 PCOS患者治療前后相關指標比較 PCOS肥胖組、無肥胖組的血清瘦素、LH、T、FPG以及FINS相比治療前均有降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，但FSH無明顯差異(P>0.05)。見表3。

表3 PCOS患者治療前后血清瘦素、性激素及血糖水平比較

2.4 POCS患者血清瘦素與性激素、IR相關性 Logistic回歸分析顯示，PCOS患者血清Leptin與T、HOMA-IR均呈明顯正相關(OR值分別為1.585,1.344,P<0.05)。見圖1、2。

圖1 血清瘦素與IR相關性

圖2 血清瘦素與T相關性

3 討論

瘦素是一種肥胖基因蛋白的產(chǎn)物，研究表明，瘦素對生殖軸有著良好的調(diào)節(jié)效用，與不孕、肥胖、機體IR等存在著密切關系，相比正常人群PCOS患者的血清瘦素水平會明顯增高。另有研究證實，瘦素能對下丘腦神經(jīng)肽Y(NPY)的合成、產(chǎn)生有抑制性，NPY是一種促性腺激素釋放的抑制因子，所以高水平瘦素可能會Gn RH神經(jīng)元，而使得LH的產(chǎn)生量增加，而其持續(xù)增高刺激會造成卵泡膜細胞過多的產(chǎn)生雄激素，而雄激素會轉(zhuǎn)化成雌酮，雌酮會直接反饋給中樞神經(jīng)，進而使LH分泌增加，LH又會對女性的卵泡發(fā)育產(chǎn)生影響，使得間質(zhì)合成的雄激素明顯增加，使LH和T間形成一個不良循環(huán)[7]。基于此，高水平的血清瘦素會導致卵巢功能異常，而引起內(nèi)分泌失調(diào)、不孕。此外，芳香化酶是雄激素轉(zhuǎn)化成雌二醇的一種關鍵性酶，而機體瘦素增高會抑制其活性，進而引起高雄激素血癥。本研究中，PCOS患者的血清瘦素與T變化呈正相關性(P<0.05)，對上述結(jié)論進行了驗證，系統(tǒng)闡明了瘦素在PCOS的發(fā)生發(fā)展中的作用機制。

本研究中，研究組患者在治療后3個療程后，性激素LH、T顯著降低，但未降至正常水平，隨著治療時間的增加可能會繼續(xù)下降。PCOS患者機體會對胰島素有拮抗反應，而引起高胰島素血癥，瘦素和胰島素間是一種雙向調(diào)節(jié)關系，相互作用和影響，一方面，胰島素可增加瘦素的mRNA的表達，增加其血液內(nèi)的含量，另一方面，機體胰島β細胞上有瘦素受體,瘦素通過激活胰島β細胞超極化而抑制胰島素的分泌[8,9]。在病理生理狀態(tài)下，瘦素會敏感性下降，通常表現(xiàn)為對胰島素分泌的抑制小，高胰島素血癥隨之出現(xiàn)，正常脂肪-胰島軸的信號傳導、反饋調(diào)節(jié)等機制受到破壞，并形成不良循環(huán)。臨床研究報道，PCOS出現(xiàn)IR患者瘦素水平明顯比非IR者要高，表明兩者存在一定關系。另有研究報道，瘦素可通過影響IR而影響高雄激素血癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素單作用于顆粒細胞時對其分泌雌二醇功能無明顯影響，但是對抑制IGF-1刺激顆粒細胞分泌雌二醇有重要作用，而導致雄激素在體內(nèi)的堆積，導致機體性激素紊亂[10]。當前，臨床公認IR在PCOS發(fā)病中有重要的影響和作用，機體高胰島素水平會促進瘦素產(chǎn)生增加，一同使PCOS發(fā)生發(fā)展[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清瘦素水平會明顯增高，其中肥胖患者的水平相對高于非肥胖患者，原因可能是肥胖的PCOS患者、中樞和(或)外周存在瘦素抵抗，機體對瘦素反應減弱或無反應，進而引發(fā)瘦素增高[12,13]。有研究指出，PCOS患者瘦素水平增高，原因是患者具有較高BMI，而糾正后，瘦素水平和正常女性的比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。本研究PCOS患者在治療后，性激素LH、T顯著下降，穩(wěn)定了機體激素水平，減少IR的發(fā)生。但本研究表明PCOS肥胖患者的治療前后血清瘦素仍高于無肥胖患者；原因可能是PCOS肥胖患者的治療后體重未降到正常人水平，隨治療時間延長，BMI、血清瘦素可能會下降[14]。本研究相關性分析，表明血清瘦素與T、HOMA-IR存在正相關性，說明血清瘦素水平變化和PCOS發(fā)生發(fā)展有關，且肥胖PCOS患者血清瘦素水平更高。

綜上所述，BPPV發(fā)病與血清UA水平增高呈現(xiàn)正相關性，是BPPV發(fā)病獨立危險因素。可能機制是血清UA增高促使內(nèi)聽動脈粥樣硬化及狹窄，而致內(nèi)耳缺血。