下肢骨原發性假性肌源性血管內皮瘤一例報道并文獻復習

朱宇凡 許可可 吳旻昊 謝遠龍 鄧洲銘 蔡林

作者單位：1. 武漢大學中南醫院脊柱與骨腫瘤科，武漢430072；2. 武漢大學中南醫院醫學影像中心，武漢430072

假性肌源性血管內皮瘤（pseudomyogenic hemangioendothelioma，PHE），又稱上皮樣肉瘤樣血管內皮瘤（epithelioid sarcoma-like hemangioendothelioma，ES-HE），是一種罕見的血管源性腫瘤，曾被認為是上皮樣肉瘤的一種變異類型。2003年由Billings 等［1］首次定義，迄今國內外文獻共報道不足百例。男性PHE發病率高于女性，多發于下肢，可累及皮膚、黏膜、皮下組織、骨骼肌和骨；惡性程度上表現為相對惰性，很少發生肺轉移［2］。原發于骨的PHE更為罕見，大部分表現為多灶性［3］，迄今國內外報道僅約30例。由于疾病的罕見性以及臨床表現缺乏特異性，PHE常被誤診。現將我院診治的一例左下肢骨原發性PHE 報道如下，并查閱相關文獻對骨原發性PHE病例報道進行綜述，詳細總結其臨床特點與影像病理表現，旨在供臨床醫師加深對這種罕見骨腫瘤的認識，降低誤診可能。

臨 床 資 料

病人，女，71歲，因無明顯誘因出現左膝關節疼痛3月余于2018年10月12日入院，起病無明顯誘因，白天減輕，夜間加重，當地醫院行中醫針灸、理療、中藥外敷等治療，癥狀無好轉。外院CT 檢查提示左側膝關節周圍骨質破壞（圖1 a～c）。結合病人病史、體征及影像學表現，門診初步考慮為甲狀旁腺機能亢進引起的骨破壞或轉移瘤，收入我院脊柱與骨腫瘤科，暫予止痛治療。入院查體：左脛骨上段壓痛明顯，左膝關節活動受限，局部皮溫稍高。

入院行甲狀旁腺激素、肝腎糖電解質及腫瘤標志物測定，甲狀旁腺激素為15.90 pg/mL（正常）；肝腎糖電解質，磷（P）為1.61 mmol/L（升高）；腫瘤標志物各項指標均正常。查甲狀旁腺B超掃查報告，甲狀腺右側葉下極（背側）稍低回聲光團（甲狀旁腺增大？）；患肢X 線片顯示左股骨下段及脛腓骨見散在局限性骨質破壞區，骨皮質破壞、中斷（圖1 f、g），骨膜反應不明顯，周圍軟組織無明顯腫脹。MRI 檢查見左股骨、脛腓骨多發境界清晰的類圓形高信號結節影，部分病灶旁見局部軟組織斑片狀高信號（圖2 a～d）。胸部CT和乳腺B超檢查顯示均無腫瘤表現。骨ECT 檢查顯示左側股骨中下段骨皮質、左側脛骨多處骨皮質局部骨質代謝異?；钴S（圖3）。PET-CT檢查顯示左側股骨下段、脛骨、第一跖骨、跟骨、距骨多發溶骨性骨質破壞，多數位于骨皮質，代謝局灶性異常增高，最大標準攝取值為3.6～7.5，考慮骨腫瘤病變，全身其余各部位未見明顯惡性腫瘤病變及轉移征象（圖4 a、b）。

圖1 病人影像學資料 a～c：外院CT三維重建（a）、矢狀面（b）、橫截面（c）示左股骨下段與脛腓骨上段骨質破壞；d、e：入院時患肢膝關節明顯腫脹；f、g：患肢X線示左股骨下段（f）、脛腓骨上段（g）多發性骨質破壞

圖2 下肢MRI 示左股骨及脛腓骨多發高信號結節影，局部軟組織斑片狀高信號 a、b：大腿冠狀位T1 像、冠狀位T2 像；c、d：小腿冠狀位T1像、冠狀位T2像

圖3 骨ECT檢查顯示左側股骨中下段及脛骨多處骨皮質局部代謝異常活躍

圖4 全身正電子發射計算機斷層顯像示全身多處骨質破壞，代謝局灶性異常增高，最大標準攝取值為3.6～7.5

基于上述檢查結果，基本排除甲旁亢引起的骨破壞，根據PET-CT 結果考慮轉移瘤可能性小，遂行原發性骨腫瘤相關的免疫組化檢測。入院5 d后行CT引導下左脛骨、股骨病灶穿刺活檢。病理結果回報如下：陳舊性出血病灶內見少量條索樣或腔隙樣上皮細胞，胞漿豐富，核偏位（圖5 a、b）；結合免疫組化結果及腫瘤由骨內侵犯至骨外軟組織的影像學表現，確定診斷為PHE/ES-HE。

圖5 活檢穿刺組織低倍（a，×100）和高倍鏡下觀（b，×400）

與病人及家屬溝通病情及治療方案，病人及家屬拒絕截肢手術，為緩解疼痛于2018 年10 月31 日開始行左膝+左股骨下段+左脛骨上段放療（Dt=30Gy/10F），接受7次放療后病人訴疼痛減輕，拒絕完成放療并自行出院。病人出院后未行特殊治療，患肢疼痛、腫脹破潰逐漸加重。長期口服嗎啡緩釋片控制疼痛，于2019年4月因多器官功能衰竭死亡。

討 論

設置關鍵詞為“假性肌源性血管內皮瘤（Pseudomyogenic hemangioendothelioma）”和“上皮樣肉瘤樣血管內皮瘤（ESHE）”，檢索PubMed、萬方、維普、中國知網等數據庫，并對相關資料進行手工篩選，篩選出相關中英文文獻共9 篇，骨原發性的個案報道29例，這些文獻從不同角度，對病人的臨床特點、影像及病理表現等加以報告，其中臨床特點總結為下表（表1）。

表1骨原發性假性肌源性血管內皮瘤文獻報道情況

ES-HE和PHE的定義分別于2003由Billings等［1］和2011年由Hornick 等［9］首次提出，2013 年世界衛生組織軟組織腫瘤新分類將二者合并為一類疾?。?2］。PHE多發于年輕男性，常見于四肢，可累及多個組織平面，大部分原發于軟組織，約24%累及骨［9］，原發于骨的病例甚少。本例與文獻報道的骨原發性病例共30 例，其中男性21 例，女性9 例；最年幼病人5 歲，最年長病人74 歲，20 例病人年齡在10 到40 歲之間；單發性病灶9 例，多發性21 例；癥狀出現到就診時間半個月到5年不等；首發癥狀幾乎都為局部疼痛，其余2例為體檢中無意發現；18 例局限于下肢骨，4 例局限于上肢骨，4 例局限于脊柱和骨盆，個別病例累及肩胛骨、鎖骨、胸骨和顱骨，有一例術前發現疑似淋巴結轉移（例12）。

在影像學表現上，骨原發PHE 的X 線片和CT 表現為邊界清楚的溶骨性病灶，骨骺、干骺端、骨干皮質和髓腔均可累及［13］；病灶可呈分葉狀，有的病灶邊緣存在硬化；多發病灶多為類圓形，而單發病灶形狀則相對不規則，相近的多發病灶可互相融合。MRI 檢查顯示T1 加權像低信號，T2 加權像病灶信號明顯增強［4，6］。包括本例在內的5例病人有關于PETCT檢查結果的描述，其中3例表現為氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝局灶性異常增高（本例，例15，例23），1例FDG代謝無顯著變化（例14），另1 例病人初次檢查顯示病灶處FDG 代謝明顯增高，然而時隔8、16 個月后兩次掃描中，FDG 代謝升高的現象消失（例11）；5 例骨ECT 檢查結果中，4 例報告有放射性濃聚表現（本例，例11，例13，例20），另有一例不明顯（例17）。

骨原發PHE的影像學表現缺乏特異性，又因疾病本身相對罕見，在沒有充分病理學證據時常出現影像學誤診。13例報告了初步診斷結果的病例中，僅1 例（例21）診斷正確，其余12 例均出現誤診，其中誤診為骨巨細胞瘤3 例，誤診為轉移瘤和多發性骨髓瘤的各2例，其余各例被誤診為其他骨腫瘤和發育源性疾病，這些疾病影像學表現與PHE相似，表現為邊界清楚、顯著強化的溶骨性骨質破壞。

作為一種特殊類型的血管源性腫瘤，PHE在形態上兼具血管源性腫瘤和肌源性腫瘤的部分特點，并由此得名。1992年，Mirra等［14］報道了5例具有特殊臨床與病理表現的腫瘤病例，這種腫瘤侵犯軟組織與骨，病理表現為纖維組織細胞和肌樣細胞，排列模式類似成纖維瘤和皮膚纖維瘤，缺乏典型的上皮樣壞死結節表現，文中將其定義為上皮樣肉瘤變異型病變。如今，可以基本確定上述5例病人就是PHE的最早報道。部分接受手術切除的骨原發PHE病例病灶肉眼觀大致相似，呈粉紅、棕褐或深褐色的腫瘤組織，質地較硬，直徑由數毫米至數厘米不等，與正常骨組織分界大多較為清晰；多發病灶一般較小，極少累及軟組織，單發病灶則相對較大，可能累及軟組織。鏡下可見病灶無明顯的腫瘤性血管腔形成表現，主要由疏松的束狀纖維血管基質以及片狀或巢狀生長腫瘤細胞構成，個別樣本局部可呈旋渦狀結構，偶可見散在炎癥細胞；細胞種類包括梭形細胞和形態較飽滿的上皮樣細胞，其中大多以上皮樣細胞為主，胞質豐富，嗜酸性，個別細胞可見空泡形成，核呈泡狀，表現為輕度到局灶性中度核異型性；大多數腫瘤組織包含活躍的反應性編織骨網絡，其間排列著飽滿的成骨細胞，周邊由疏松的血管瘤樣纖維組織包圍（類似成骨細胞腫瘤表現）；局部出血并含有大量破骨細胞樣的巨細胞（類似骨巨細胞瘤表現）［4-6，10］。

由于PHE缺乏明顯的內皮分化特征（如胞質空泡或管腔形成），故免疫組織化學檢查在診斷與鑒別診斷中具有重要意義。根據Inyang等［6］的報道，與其原發于骨組織或軟組織無關，PHE具有相同的免疫學特征。腫瘤細胞不同程度同時表達上皮性標記物CK（AE1/AE3）、CAM5.2、EMA 與血管內皮標志物CD31、FⅧα和FLi-1，其中CD31 和FLi-1 敏感度和特異度較好，可由此兩項陽性與上皮樣肉瘤鑒別［15］（且上皮樣肉瘤極少原發于或侵犯骨骼［6］）。INI-1常為陽性，而CD34絕大多數情況下為陰性（可與上皮樣血管內皮瘤鑒別）；盡管形態上類似于肌源性腫瘤，但不表達desmin、Myogenin 或α-SMA等肌源性標志物［4-6，13］。另外，有報道指出t（7；19）（q22；q13）平衡易位導致SERPINE1-FosB融合基因產生，該基因在PHE 中是一個穩定變異，區別于其他種類的骨與軟組織腫瘤，故免疫組織化學檢測FosB 陽性對PHE 的診斷具有良好的特異性［16-17］。綜上所述，結合病理形態學觀察分析與特異性免疫標志物來綜合判斷，是準確診斷PHE的關鍵所在。

作為一種生物學行為相對惰性的腫瘤，骨原發PHE生長相對緩慢，遠處轉移很少，但常見局部復發并侵犯局部軟組織。臨床上單發病灶及病灶數量較少者，多行擴大刮除或切除，多發病灶者如本例，一般建議行局部骨段廣泛切除或根治性截肢術。在本文綜述的30 例病人中，12 例接受外科手術且完整隨訪的病人，41.67%發現復發（5/12），8.33%發現遠處轉移（1/12）。除本例病人死亡之外，另有1 例病人死于其他疾?。ɡ?7），其余接受隨訪的手術或非手術病人均無死亡報告。Otani等［8］報道1例未接受手術的病人（例24），經四年地諾單抗藥物治療后隨訪發現病灶無進展，復查PET-CT 顯示病灶處FDG代謝無顯著增高，提示地諾單抗可通過抑制破骨細胞樣巨細胞抑制PHE造成的骨破壞、誘導病灶周圍骨硬化并緩解疼痛。

在臨床、影像及病理表現上，PHE均無明確特異性，常易誤診。免疫組化檢測對其確診有重要價值，治療方式以手術治療為主，地諾單抗可能有效。此病總體預后較好。