中晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者應用抗血管生成劑治療效果分析

朱瑩瑩，沈 麗，張曉敏，陶鶴云

（張家港澳洋醫院腫瘤科 江蘇 蘇州 215600）

肺癌是一種病發率和病死率皆比較高的原發性惡性腫瘤，包括非小細胞與小細胞2種。臨床肺癌患者超過八成皆為非小細胞肺癌[1]。肺癌早期癥狀不明顯，患者僅會感受到輕微胸部脹痛，伴發咳嗽與低熱，患者的早期診斷意識比較薄弱，導致很多肺癌疾病發現時已經是進展期。臨床上大概七成左右的肺癌患者確診時已經是中晚期[2]。中晚期患者通常不能接受手術治療，只能接受放化療等保守療法。可僅對患者應用放療治療，患者存活率依舊不高，5年存活率大概在5%～10%[3-4]。因此，早預防、早發現、早診治是提高肺癌存活率的有效途徑。我院為了提升患者生存質量，延長患者生存時間，特在臨床治療中對中晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者采取抗血管生成劑，臨床顯示治療效果較佳。現將具體內容報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2020年11月在我院就診的50例中晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者，隨機分為兩組，各25例。研究組年齡32～77歲，平均年齡（62.58±2.36）歲，男15例，女10例；參照組年齡35～78歲，平均年齡（60.41±2.69）歲，男16例，女9例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：年齡≥18歲，皆已經確診為中晚期非鱗狀非小細胞肺癌且不具備根治性手術條件，知情并同意調查者。排除標準：其他惡性腫瘤合并者，同時接受化療、放射或免疫治療，凝血功能異常者，存在嚴重的高血壓或是胃腸道疾病，預計生存期少于12周。

1.2 方法

50例中晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者皆接受化療治療，第1天靜脈滴注500 mg/m2的培美曲塞二鈉（國藥準字H20060672，齊魯制藥有限公司），及靜脈滴注0.3～0.4 g/m2的卡鉑注射液（國藥準字H20020180，齊魯制藥有限公司），每個周期時間為3周。25例研究組患者同時應用抗血管生成藥物貝伐珠單抗（進口藥品注射證號S20170035，瑞士羅氏制藥有限公司），7.5 mg/kg，每21天1次，運用貝伐珠單抗時應對患者進行心電監護。3周1個療程，治療12周后比較兩組實際療效。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效判定指標：根據實體腫瘤評價標準，將其臨床療效劃分為4種：完全緩解（CR），癌灶消失且沒有新的病灶出現；部分緩解（PR），28 d以上患者腫瘤最大直徑最少縮小一半，沒有新癌灶；疾病穩定（SD）：癌灶沒有發生顯著擴大；疾病惡化（PD），癌灶顯著擴大，新病灶可能發生。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/25×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/25×100%。（2）不良反應按嚴重程度分成0～Ⅳ度5個級別，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級分別指的是沒有不良反應、輕度、中度能耐受、中度不能耐受、重度。對兩組治療中的腹瀉、咯血、皮疹、惡心嘔吐、甲溝炎、厭食、血小板減少、高血壓、蛋白尿、手足綜合征等不良反應進行觀察記錄。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0統計軟件進行數據處理。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用頻數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組的PD低于參照組，DCR高于參照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組不良反應比較

研究組和參照組兩組的不良反應均集中在0級、Ⅰ級、Ⅱ級，Ⅲ級和Ⅳ級的不良反應皆比較少，研究組不良反應最常見的為皮疹，發生率為68.00%，參照組不良反應最常見的也是皮疹，發生率為72.00%，兩組不良反應差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較（例）

3.討論

肺癌是一種結構比較復雜的實體瘤，有著更為豐富的血管，發生轉移的概率更大，而且其他實體瘤也容易轉移到肺部。遺傳、年齡、吸煙、作息不規律等都可能成為肺癌的致病因素。肺癌如果沒有血管生成，生長到1～2 mm3之上的概率較小[5]。腫瘤血管生成和肺癌與肺轉移癌的出現、發展、轉移有著緊密的關聯[6]。血管內皮生長因子（VEGF）包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PGF等，VEGF受體具備的生物學功能存在較大差異性，屬于酪氨酸激酶受體。VEGF被激活后會積極加入到細胞質信號應答中，有著明顯通透性的異常新血管開始生成，新血管可以為腫瘤細胞生長提供養分，加快了腫瘤的發展與轉移。因此，控制肺癌的關鍵在于抑制血管的生成，血管生成抑制劑的問世豐富了肺癌的治療途徑。

經過十多年的研究，肺癌靶向治療已經獲得了較大成果，很多毒副作用小、效能高的靶向藥物相繼被研發出來，并開始在臨床上應用。大部分實體瘤生長、發展以及轉移的關鍵在于抑制血管生成，這是實體瘤靶向治療的方向之一。臨床上常用的血管生成抑制劑藥物包括貝伐珠單抗、ZD6474、多吉美、舒尼替尼、AZD2171、內皮抑素、血管抑素等，這些藥物主要對VEGF進行抑制，同時對內皮細胞增生具有阻斷意義。肺癌患者接受血管生成抑制劑接受治療不容易發生耐藥，對化療效果具有強化作用，能夠減小化療中的毒性，效果較好時甚至能夠讓腫瘤維持在血管前期，讓其長時間處在休眠狀態中，給肺癌患者的臨床控制帶來了更多希望。相較于其他腫瘤治療方法而言，血管生成抑制劑的治療方案成熟度還不高，而且血管生成抑制劑難以消滅腫瘤，僅可以對腫瘤發展與轉移進行抑制，所以臨床上還需要聯合使用其他傳統療法。

調查結果顯示，研究組的ORR、DCR高于參照組（P＜0.05），兩組不良反應發生率無顯著差異（P＞0.05）。該疾病控制率結果和李菁等[7]以及馮衛能等[8]的研究結論一致。李菁等[7]對晚期非小細胞肺癌患者化療治療的同時聯合使用索拉非尼，馮衛能等[8]對患者應用了厄洛替尼聯合貝伐珠單抗，索拉非尼、貝伐珠單抗同屬抗血管生成類藥物，研究均表明抗血管生成藥物聯合化療治療效果優于單純接受化療治療。貝伐珠單抗屬于重組人源化VEGF單克隆抗體，其含有的血管內皮生長因子和受體緊密結合之后，可以對信號通路傳導進行阻礙，對金屬蛋白酶活性具有抑制作用，進而降低細胞外基質代謝速度，從而實現抑制血管形成，對血管內皮細胞有絲分裂可起到誘導意義，讓血管內皮細胞維持在分裂期間。通過誘導血管細胞凋亡讓其起到抗血管生成作用，貝伐珠單抗還能夠減小腫瘤血管通透性，調節腫瘤血管轉變成正常血管。

綜上所述，中晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者接受抗血管生成藥物治療，能夠較好提高近期預后，可通過抑制血管生成有效控制疾病進一步惡化、發展，對患者的遠期生存質量比較好。