1例小細胞肺癌患者順鉑水化利尿藥使用分析

海水燕

（麗江市人民醫院臨床藥學科 云南 麗江 674100）

小細胞肺癌是始源于支氣管黏膜或者纖體的一種肺惡性腫瘤，肺癌胞質能分泌激肽、組胺等物質，在支氣管鏡下小細胞肺癌浸潤生長是十分顯著的，病變侵襲范圍寬廣，與正常組織之間邊緣模糊。很多小細胞肺癌患者需要進行順鉑化療，有助于減輕病癥，延緩病情，改善患者的生存質量。腎毒性是順鉑較常見且影響較大的不良反應之一，其發生率和損傷程度與順鉑的劑量成正比，盡管采取水合療法等防護措施，臨床發生率仍高達1/3 左右[1]。

1.臨床資料

患者男性，69歲，身高176㎝，體重79㎏。于2019年11月2日患者以“診斷左肺小細胞癌五月余，繼續化療”為主訴入院。明確診斷為：左肺小細胞癌并阻塞性肺炎、縱隔淋巴結及右肺轉移Ⅳ期。2019年6月—8月患者行四周期：依托泊苷100 mg（第1～5 d）+順鉑140 mg（第1天60 mg，第2天40 mg）方案化療。患者吸煙史約30年。入院診斷：左肺小細胞癌并阻塞性肺炎、縱隔淋巴結及右肺轉移Ⅳ期。肝腎功正常。血象正常。鱗狀細胞癌相關抗原測定：1.85 ng/mL。

治療過程：患者ECOG評分1分，無化療禁忌，給予第5周期：依托泊苷100 mg（第1～5 d）+順鉑140 mg（第1天60 mg，第2天40 mg）方案化療。同時給予大量0.9%氯化鈉溶液及呋塞米20 mg ivst利尿水化。化療5 d后，復查腎功能：肌酐：108.9 μmol/L，肌酐清除率：70.6 mg/dL，尿素氮：10.1 mg/dL。隨訪患者無不良反應，化療后腎功能正常。

2.呋塞米水化利尿減少順鉑引起的腎毒性的合理性分析

2.1 順鉑引起腎毒性的機制

順鉑，又名順式-二氯二氨合鉑，是一種含鉑的抗癌藥物。該品能與DNA結合，引起交叉聯結，從而破壞DNA的功能，并抑制細胞有絲分裂，為一種細胞非特異性藥物。順鉑的療效與用藥劑量呈正相關，但是因為順鉑所致機體腎毒性依賴于用藥劑量，所以也就對增加順鉑用藥劑量造成一定限制。腎毒性功能受損在臨床通常呈現可逆性，如果順鉑用藥劑量過大且長時間用藥，就極易所致患者出現永久性輕度、中度腎臟受損。經臨床病理學研究結果顯示，順鉑腎毒性會造成患者機體的腎小管細胞壞死、凋亡，如果順鉑用藥濃度過高甚至會出現腎小管細胞壞死，用藥濃度過低則會誘導細胞凋亡。順鉑用藥產生的腎毒性作用，一般產生于金屬鉑離子，在用藥第5天腎組織內達到最高鉑含量，會發生最嚴重的腎功能損害情況。經靜脈順鉑給藥結合患者體內血漿蛋白，歷經血液循環向全身各器官分布，以腎臟部位達到最高濃度，并且高濃度主要集中在腎小管，血漿內高濃度鉑離子經用藥6 h之后，就會出現腎小管受損反應，全部對鉑濃度造成增加的影響因素，都會加重損傷過程。在腎臟中順鉑高濃度分布，再加上長期蓄積作為順鉑發生腎毒性的關鍵，患者腎組織內的鉑蓄積密切相關機體腎損傷，一旦發生腎臟毒性，患者尿內可能發生紅細胞、白細胞、顆粒管型。腎毒性病發機制結合臨床相關于順鉑細胞毒作用、細胞凋亡、氧化應激和炎癥反應，所以怎樣有效降低順鉑腎毒性，提高患者的臨床化療效果，發揮順鉑用藥療效減少不良反應的關鍵。

2.2 利尿劑水化降低腎毒性爭議

水化治療通常是指在應用某些特殊藥物時給予大量的補液，因大量的補液后會減少藥物對身體的損害和副作用，所以降低肝腎毒性的一種治療方式和方法。水化療法的目的是增加腎臟的血流量，所以減弱腎血管的收縮，縮短藥物在血漿濃度的半衰期，因此能夠加速有毒性的藥物進行排泄，而且水化療法能夠提高腎小球的濾過率，減少有毒性的藥物在腎臟內滯留和停留的時間。水化療法可以對順鉑腎毒性有效預防，作為基礎治療，水化代表每平方米的體表面積內24 h超過3 000 mL的尿量。雖然在臨床運用了水化療法等各項預防措施，但是依然有30%的腎損傷病發可能性。經臨床研究對此補充患者體內水分，為有效預防腎毒性的關鍵，經水化利尿降低體內的血漿藥物濃度，在單位時間內減少順鉑到達腎臟的藥量，稀釋腎小管液內的順鉑作為減輕腎毒性的主要原因。據報道一次大劑量應用順鉑（＞70 mg/m2）,當日補液量多需在3 000～4 000 mL[2]。有文獻報道大量水化及利尿劑呋塞米、甘露醇合用可以降低尿中鉑濃度，明顯減輕腎毒性[3]。所以需要確保患者心肺功能允許前提下，予以液體和利尿劑，確保患者尿量充足從而有效預防順鉑腎毒性。既往有學者在研究表明利尿劑甘露醇和速尿可能會加重腎毒性，也有隨機研究中沒有足夠令人信服的證據表明利尿劑的使用可以減輕順鉑腎毒性[4]。到目前為止沒有足夠的理由主張利尿劑用于預防順鉑引起的腎毒性。對順鉑引發腎毒性水化問題，是否可以聯用利尿藥在目前臨床依然尚未統一結論，所以利尿藥本身就極易所致急性間質性腎炎。國際間ESCP SIG對水化與甘露醇、呋塞米類利尿藥聯用尚不推薦，順鉑經腎臟排泄會所致腎臟毒性所以需要盡可能避免聯用其他腎毒性用藥。

2.3 順鉑水化利尿劑的選擇

雖然利尿劑有增加腎毒性的風險，但是利大于弊。有研究表明利尿劑能降低尿鉑濃度，利尿劑能把尿鉑濃度控制低于40 μg/mL，可使顯著腎毒性發生率低于30%[5]。在患者獲益的情況下，發揮利尿劑優勢的同時，應該盡可能的降低風險。如何選擇利尿劑，降低不良反應，減少風險將成為關鍵問題。

2.4 順鉑聯合呋塞米水化有增加耳毒性的風險

順鉑可以損害聽覺系統，順鉑注射治療會影響患者聽力出現耳鳴等情況，順鉑所致耳聾通常是不可逆。順鉑大劑量應用會所致患者的雙耳性感音神經性耳聾情況，順鉑對患者耳蝸造成損害，以血管紋、螺旋神經節、毛細血管作為三大主要靶目標。順鉑聯合呋塞米可以引起耳蝸細胞死亡。主要引起內耳的損害，有些學者認為這種損害主要發生在毛細胞，特別是外毛細胞的損傷更為明顯，不僅損傷邊緣細胞，局部細胞間隙的擴張也是血管紋受累的一個表現。速尿對內耳損傷的部位在血管紋，血管紋邊緣細胞水腫，細胞間隙極度擴張為主要表現[6]。順鉑與速尿使用后對血管紋的損傷是十分嚴重的。兩藥一起用之后對毛細胞的損傷比單用順鉑嚴重得多。有文獻報道[7]，由于呋塞米主要經腎臟排出體外，使用大劑量呋塞米在急性損傷時能使血藥濃度增加，因此增加發生耳毒性的風險。

2.5 甘露醇降低順鉑腎毒性優勢

甘露醇為單糖，在體內不被代謝，經腎小球濾過后在腎小管內甚少被重吸收，起到滲透利尿作用，能降低順鉑腎毒性。臨床上，甘露醇降低順鉑的尿液濃度，這種效應被認為是潛在改進腎毒性的機制。Santoso等[8]一項隨機試驗使用0.9%氯化鈉溶液或聯合甘露醇、速尿減少順鉑引起的急性腎毒性的比較：研究顯示甘露醇+0.9%氯化鈉溶液水化比單用0.9%氯化鈉溶液或0.9%氯化鈉溶液+速尿能減輕更多的腎毒性，甘露醇更助于降低順鉑的腎毒性。Ostrow等大劑量順鉑常規治療難治性晚期腫瘤患者，結果顯示，甘露醇水化利尿的肌酐清除率為28%，呋塞米利尿組水化利尿肌酐清除率為19%，血漿峰鉑濃度，終末半衰期，尿排泄，和血漿鉑蛋白結合率兩組相似[9]。甘露醇利尿水化降低腎毒性比呋塞米有明顯優勢。

3.小結

綜上所述，腎毒性作為順鉑尤為常見且最大影響的不良反應之一，要想達到理想水化效果，減少用藥風險，應采取有效措施，選擇合理的藥物，注意藥物相互作用，注意用藥風險。不僅能夠有效預防腎毒性，還能對順鉑抗腫瘤活性有效提升，選擇呋塞米與水化聯合治療，所致耳毒性風險，甘露醇用藥會對順鉑腎毒性有效降低，因此臨床藥師開展個體化給藥為患者提供安全、有效、合理的藥物治療具有重要意義。