脈沖射頻聯合抗抑郁藥治療老年帶狀皰疹后神經痛的臨床療效*

汪 婷 陳立平 季云晶 孫 晴 申 文△

（1 江蘇省徐州醫科大學麻醉學重點實驗室，徐州 221004；2 徐州醫科大學附屬醫院疼痛科，徐州 221004；3 復旦大學附屬中山醫院青浦分院麻醉科，上海 201700）

神經病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由軀體感覺神經系統的損傷或疾病引起的疼痛，主要表現為自發性疼痛、痛覺過敏、痛覺超敏等特征[1]。帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 作為神經病理性疼痛的一種，是指在急性皰疹皮損愈合后疼痛仍然持續且時間超過30 天的神經病理性疼痛[2]。一項中國40 歲以上人群中的流行病學調查研究顯示[3]，約29.8%的帶狀皰疹 (herpes zoster,HZ) 病人發展為PHN，且患病率隨著年齡的增長而增加，以70 歲以上的老年人居多。多項臨床研究[4～6]表明，除了長期疼痛和對日常活動的干擾，PHN 病人表現出比健康同齡人更嚴重的焦慮抑郁、睡眠和軀體化障礙等問題，進一步加重了社會和家庭的負擔。因此，對焦慮、抑郁等心理障礙的評估和治療是治療PHN 的重要補充手段。

目前，PHN 的治療方法主要包括藥物治療、微創介入治療（神經阻滯、脈沖射頻、局部注射）和物理治療等。其中，脈沖射頻 (pulsed radiofrequency,PRF) 因具有創傷小、并發癥少、不毀損神經的特點廣泛應用于臨床，能夠很好地緩解病人的疼痛程度，改善情緒，具有較好的遠期效果。然而目前有關PRF 治療PHN 的研究中大多是通過PRF 緩解疼痛的同時間接改善情緒和睡眠問題，缺乏對PHN病人焦慮抑郁情緒和睡眠的直接有針對性的干預治療。心理因素的改善可能與PHN 發展和慢性化風險的降低有關。度洛西汀作為抗抑郁藥的一種，通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取，達到改善抑郁的作用，有研究[7]顯示度洛西汀對伴焦慮癥狀的抑郁癥病人療效要優于非焦慮抑郁癥病人。除此之外，5-羥色胺和去甲腎上腺素作為關鍵的神經遞質，能夠抑制外周疼痛感覺刺激向脊髓背角神經元的上傳[8]，起到鎮痛的作用。近年來度洛西汀逐漸被推薦作為多種神經病理性疼痛（如糖尿病周圍神經病變、神經病理性癌痛）等一線治療方式[9]，然而度洛西汀應用于PHN 中報道較少，且缺乏對合并情緒障礙的PHN 病人的臨床療效觀察。本研究采用脈沖射頻聯合抗抑郁藥度洛西汀治療合并焦慮抑郁的老年PHN 病人，觀察其有效性和安全性。

方 法

1.一般資料

本研究經徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準 (XYFY2019-KL046-02)。選取2019 年1 月至2020 年6 月于疼痛科就診且符合納入和排除標準的80 例病人進行研究，采用隨機數字表法，將病人按1:1 比例隨機分為脈沖射頻組（PRF 組）和脈沖射頻聯合度洛西汀組（D-PRF 組），每組40 例，治療前所有病人均簽署知情同意書。

納入標準：①符合PHN 的診斷標準；②ID Pain 量表 ≥2 分；③年齡 ＞ 60 周歲；④臨床類型為激惹型；⑤規律口服鎮痛藥物效果欠佳，簡明疼痛評估量表 (brief pain inventory, BPI) 中數字評分法(numerical score scale, NRS) 評分 ≥4。

排除標準：①穿刺部位存在皮膚感染或凝血功能障礙；②嚴重肝腎功能不全；③安裝心臟起搏器或患有嚴重心肺疾病及精神病等不適宜接受脈沖射頻治療者；④對試驗相關藥物過敏或有藥物濫用史；⑤廣泛性焦慮障礙量表 (generalized anxiety disorder-7, GAD-7) ＜ 5 分和病人健康問卷抑郁量表(patient health questionnaire-9, PHQ-9) 評分 ＜ 5 分。

剔除標準：①治療和隨訪過程中接受其他治療方案者；②拒絕定期詳細評估治療后情況者。

2. 治療方法

兩組病人均接受基礎藥物治療和超聲引導下脈沖射頻治療，D-PRF 組病人在此基礎上給予口服度洛西汀腸溶膠囊(LILLY DEL CARIBE, INC., Puerto Rico) 60 mg，每晚1 次，持續4 周。

基礎藥物治療：口服甲鈷胺片（衛材藥業有限公司）0.5 mg，每日3 次；加巴噴丁膠囊（江蘇恩華藥業股份有限公司）每日3 次，第1 天300 mg，第2 天起600 mg，分2 次服完；同時根據疼痛程度服用鹽酸曲馬多緩釋片（萌蒂制藥有限公司），即中度及以上疼痛每次100 mg，每隔12 小時1 次，根據疼痛情況調整劑量，治療周期結束后病人自行按照疼痛程度服用。

脈沖射頻治療：根據皰疹部位明確具體的受累神經節段，選擇最為疼痛的相鄰3 處神經分布區作為目標脈沖射頻節段。在超聲引導下尋找并標記需行脈沖射頻治療的神經節段棘突。于患側下肢粘貼負極板，常規消毒鋪巾，將探頭與脊柱垂直，在超聲下明確穿刺節段，將射頻套管針穿刺至神經節段對應的椎間孔后，微調套管針以靠近椎旁神經，回抽注射器未見血液及其他液體，開啟R-2000B 射頻控溫熱凝儀（北京北琪醫療科技有限公司）進行電極測試（給予50 Hz、0.5 V 以下電刺激時出現相應脊神經支配區域的皮膚麻木或疼痛，2 Hz、0.75 V以上電刺激時無相應脊神經分布區的肌肉收縮）。然后將參數設置為頻率2 Hz、電壓 45 V、溫度42℃、刺激時間120 s 行脈沖射頻治療2 個周期（共480 s），注意監測治療過程中及治療后2 h 生命體征。住院期間行2 次治療，間隔1 周。

3. 療效評定

采用NRS 評分評估病人的疼痛程度：0～10 分別代表不同的疼痛程度（0 分為無痛；1～3 分為輕度疼痛，可以耐受，不影響夜間睡眠；4～6 分為中度疼痛，影響睡眠；7～10 分為重度疼痛，嚴重影響生活），病人根據自身疼痛情況選擇其中1 個數字代表其疼痛評分。

簡明疼痛評估量表 (BPI) 是一種廣泛使用的多維度評估疼痛的基本問卷，該量表簡單易行，具有較高的信度及效度。除包含疼痛程度評價之外，還包括疼痛對日常生活、情緒、行走能力、日常工作（包括外出工作和家務勞動）、與他人關系、睡眠、生活興趣共7 個維度的影響評價，分值從0 分（沒有影響）到10 分（完全影響）不等，分值越高表明疼痛的程度及影響越嚴重。因本研究人群為焦慮抑郁病人，因此本研究對此量表主要側重于PHN 對病人生活、情緒、睡眠的影響。

廣泛性焦慮障礙量表 (GAD-7) 由7 個和焦慮癥狀有關的條目組成，記錄病人在過去兩周的時間內癥狀出現的頻率，相應數字相加即為總分。采用4 級評分(0～3)，分別表示完全沒有、有幾天、一半以上時間、幾乎每天，分數越高表示癥狀越嚴重，≥5 分為焦慮陽性。

病人健康問卷抑郁量表 (PHQ-9) 由9 個和抑郁癥狀相關的條目組成，記錄病人在過去兩周內癥狀出現的頻率，相應數字相加即為總分。采用0～3分評分法，分別表示完全沒有、有幾天、一半以上時間、幾乎每天，總分越高表示癥狀越嚴重，≥5分認為抑郁陽性。

觀察時間點分別為治療前、治療后1 周、2 周、1 月、3 月及6 月。主要結局指標是NRS 評分，次要結局指標是BPI、GAD-7 及PHQ-9 量表的評分，記錄治療結束后各時間點的平均每日加巴噴丁使用量及鹽酸曲馬多使用率，統計不良反應的發生情況。

4. 統計學分析

采 用SPSS 24.0 和GraphPad Prism 8.0 對 數 據進行統計分析和繪圖，符合正態分布的定量資料以均數 ±標準差(±SD) 表示，組內不同時間點比較采用重復測量方差分析，組間同一時間點比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的定量資料采用中位數 (median, M) 和四分位數間距 (interquartile range, IQR) 表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，組內不同時間點比較采用Friedman 秩和檢驗；定性資料用頻數（率）表示，采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法；檢驗水準α = 0.05，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.兩組一般臨床資料比較

PRF 組1 例病人失訪，79 例病人完成隨訪。兩組病人的年齡、性別、病程、患病部位、受累節段和基礎疾病一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 兩組一般臨床資料比較(±SD)Table 1 Clinical characteristics of the two groups (±SD)

表1 兩組一般臨床資料比較(±SD)Table 1 Clinical characteristics of the two groups (±SD)

組別Group 脈沖射頻組PRF group (n = 39)脈沖射頻聯合度洛西汀組D-PRF group (n = 40) P性別 （男/女）Sex (Male/Female) 20/19 17/23 0.434年齡 （歲）Age (Years) 69.3±5.1 70.3±5.1 0.376病程 （月）Duration of disease (Months) 5.4±2.7 5.9±2.6 0.514患病側 （左/右）Affected side (Left/Right) 17/22 21/19 0.428受累節段 Affected segment頭頸部 Cervical segment 7 (17.9%) 9 (22.5%) 0.615胸部 Thoracic segment 31 (79.5%) 30 (75.0%) 0.635腰部 Lumbar segment 1(2.6) 1 (2.5%) 0.747基礎疾病（例）Basic illness (n)高血壓 Hypertension 8 (20.5%) 7 (20.5%) 0.733糖尿病 Diabetes 11 (28.2%) 14 (35.0%) 0.516冠心病 Coronary heart disease 9 (23.1%) 6 (15.0%) 0.360

2. 兩組治療前后NRS 評分比較

與治療前相比，兩組治療后各時間點NRS 評分均明顯降低 (P＜ 0.05)，與PRF 組相比，D-PRF組治療后同一時間點NRS 評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜ 0.05，見圖1）。

圖1 兩組治療前后各時間點NRS 評分*P ＜ 0.05，與治療前相比；#P ＜ 0.05，與PRF 組相比Fig. 1 NRS scores of two groups at different time points*P ＜ 0.05, compared with before treatment; #P ＜ 0.05,compared with the group PRF.

3. 兩組治療前后BPI 評分比較

與治療前相比，兩組治療后各時間點BPI 在生活、情緒、睡眠方面評分均明顯降低 (P＜ 0.05)，與PRF 組相比，D-PRF 組治療后同一時間點BPI 生活、情緒、睡眠評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05，見圖2）。

圖2 兩組病人治療前后BPI 評分比較*P ＜ 0.05，與治療前相比；#P ＜ 0.05，與PRF 組相比Fig. 2 BPI scores of two groups at different time points*P ＜ 0.05, compared with before treatment; #P ＜ 0.05, compared with the group PRF.

4. 兩組治療前后GAD-7 和PHQ-9 評分比較

與治療前相比，兩組治療后各時間點GAD-7和PHQ-9評分均明顯降低 (P＜ 0.05)，與PRF組相比，D-PRF 組治療后同一時間點的GAD-7 和PHQ-9 評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜ 0.05，見圖3）。

圖3 兩組病人治療前后GAD-7 和PHQ-9 評分比較*P ＜ 0.05，與治療前相比；#P ＜ 0.05，與PRF 組相比Fig. 3 GAD-7 and PHQ-9 scores of two groups at different time points in two groups*P ＜ 0.05, compared with before treatment; #P ＜ 0.05, compared with the group PRF.

5. 兩組治療周期結束后各時間點平均每日加巴噴丁使用量比較

D-PRF 組病人在治療后1 周、2 周、1 月及3月平均每日加巴噴丁的使用量明顯低于PRF 組 (P＜0.05)，在6 月時加巴噴丁使用量無明顯差異（P＞0.05，見圖4）。

圖4 兩組治療后各時間點平均每日加巴噴丁使用量比較#P ＜ 0.05，與PRF 組相比Fig. 4 The average daily use of gabapentin at each time point after treatment in two groups#P ＜ 0.05, compared with the group PRF.

6. 兩組治療周期結束后各時間點平均每日鹽酸曲馬多使用率比較

治療后1 周和2 周時鹽酸曲馬多的使用率低于PRF 組 (P＜ 0.05)，1 月、3 月及6 月比較差異無統計學意義（P＞ 0.05，見圖5）。

圖5 治療周期結束后各時間點鹽酸曲馬多使用率比較Fig. 5 Tramadol hydrochloride utilization rates at different time points after discharge

7. 兩組不良反應發生率比較

治療及隨訪過程中，PRF 組發生惡心嘔吐3 例，嗜睡3 例，頭暈頭痛2 例，便秘3 例；D-PRF 組發生惡心嘔吐4例，嗜睡5例，頭暈頭痛1例，乏力1例，便秘2 例，口干1 例和食欲下降1 例。PRF 組和D-PRF 組的總體不良反應的發生率分別為28.2%和37.5%，組間比較差異無統計學意義 (P= 0.375)。

討 論

PHN 是帶狀皰疹最嚴重的并發癥，是因免疫系統的減弱重新激活了存在于背根神經節的水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV)，導致周圍神經損傷引起的神經病理性疼痛。PHN 包括四種亞型，分別為激惹型、麻痹型、混合型、無激惹型[10]。由于激惹型病人最常見，具有痛覺超敏的特征性臨床表現，疼痛較劇，輕微觸摸即可產生難以忍受的疼痛，故本研究只納入此種類型。Takao 等[11]研究發現，PHN 的危險因素除了高齡、皮損面積、疼痛程度等，還與心理社會因素，即焦慮、抑郁和應激性的生活事件密切相關。長期的疼痛干擾，嚴重影響PHN 病人的情緒、睡眠及生活質量，約有55%和31%的PHN 病人有睡眠障礙和焦慮或抑郁等情緒障礙。Irwin 等[12]研究發現，情緒障礙，如抑郁和焦慮與細胞免疫受損有關，特別是在重度抑郁癥病人中VZV 特異性細胞免疫降低，而且與病情嚴重程度呈負相關。情緒障礙和疼痛相互影響，進一步增加了疼痛的敏感性，形成惡性循環，導致臨床治療效果欠佳。因此精神心理治療在改善PHN病人疼痛中具有重要作用。改善病人情緒及睡眠障礙，全面提高病人的總體生活質量，是疼痛科不容忽視的問題。本研究納入同時合并焦慮抑郁的PHN 病人，對病人的焦慮抑郁狀況進行直接干預治療，更全面和綜合的治療PHN。

脈沖射頻是近年來廣泛用于治療慢性神經病理性疼痛的新型微創介入療法，具有較好的治療效果[13]。既往研究[14]顯示常規射頻 (conventional radiofrequency, CRF) 熱凝使目標神經或組織暴露于連續的電刺激，通過增加射頻針尖端周圍的溫度消融結構。與CRF 不同，PRF 采用短暫的電刺激，隨后是長時間的靜止期，因此PRF 不會產生足夠的熱量造成結構損壞[15]。在PRF 過程中，將導管針尖放置在目標神經附近，然后向神經推進，直到病人報告在低于0.2～0.5 V 的電壓下有刺痛感或感覺異常，同時治療時電極尖端溫度不超過42℃，因此不具有蛋白凝固作用。在超聲引導下PRF 治療，一方面PRF 對病人運動神經功能及結構影響小，另一方面采用可視化技術，使神經損傷、誤入血管和穿破胸膜等風險進一步降低，提高了治療的安全性。本研究采用超聲下脈沖射頻調節椎旁神經，治療后疼痛緩解明顯，焦慮抑郁情緒較前改善，睡眠質量提高，然而在治療后6 月PHQ-9 評分雖較治療前下降，但是抑郁評分稍高，部分病人仍可達到抑郁的診斷標準。

度洛西汀作為一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，最初于2004 年被美國食品和藥物管理局(food and drug administration, FDA) 批準用于治療嚴重抑郁障礙，后逐漸用于治療廣泛性焦慮癥、纖維肌痛、慢性肌肉骨骼疼痛等病人。近年來，度洛西汀被批準用于治療神經病理性疼痛，并被推薦作為一線藥物療法?；A研究[16]發現，度洛西汀可有效改善誘導的小鼠熱痛和機械性異常性疼痛，用于治療對痛覺過敏或傷害性刺激的異常反應。從作用機制上來看，5-羥色胺和去甲腎上腺素不僅參與抑郁癥的病理生理過程，而且在疼痛的下行抑制通路調節傷害神經傳遞，維持脊髓背角神經元的興奮性方面發揮重要作用。通過改變脊髓去甲腎上腺素能下行抑制系統，強化下行抑制通路，維持疼痛傳導通路的平衡，避免持續性疼痛誘導的作用[17]。

本研究采用口服度洛西汀對合并焦慮抑郁的PHN 病人進行直接有效的干預，結果顯示脈沖射頻聯合抗抑郁藥能更好緩解病人的疼痛，改善焦慮抑郁情緒，提高生活質量，減少加巴噴丁和鹽酸曲馬多藥物的需要量，且在治療后6 月仍能維持治療效果，遠期療效確切，證明了度洛西汀用于治療合并焦慮抑郁PHN 病人的有效性。

既往研究報道口服度洛西汀治療有引起頭暈嗜睡等不良反應增加的風險[18]，然而本研究并未發現兩組出現不良反應的發生率有明顯差異。在度洛西汀的用藥指南中，推薦用法是從每天30 mg 開始，每次增加30 mg，直到達到最佳劑量，且最大允許劑量為每天120 mg。度洛西汀在抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取的藥效動力學方面，其前者的抑制作用比后者強得多。有研究發現，如果度洛西汀的每日口服劑量低于60 mg，則去甲腎上腺素的抑制作用相對較弱[19]。Wernicke 等[20]為了研究度洛西汀的安全性，以口服度洛西汀60 mg，每日2 次的劑量連續給藥52 周，并未觀察到嚴重的藥物不良反應或不良事件，為度洛西汀給藥的長期耐受性提供依據。本研究考慮到安全性和藥代動力學問題，選擇60 mg 為試驗劑量，結果表明度洛西汀應用于PHN 病人并不會增加不良反應的發生率，考慮有以下原因：一方面，本研究聯合組治療后1 周和2周時鹽酸曲馬多的使用率明顯低于對照組，且單純PRF 組加巴噴丁的使用量較聯合組高，聯合治療減少了對基礎藥物以及強效類鎮痛藥物的需求，從而減少了其相關的不良反應；另一方面，焦慮抑郁進一步加重了病人的疼痛程度，度洛西汀對此類病人的耐受性較好。因此，度洛西汀治療合并焦慮抑郁的PHN 病人，不會增加不良反應的發生率，表明度洛西汀用于此類病人治療的安全性。

本研究的不足之處：研究對象為老年病人，結局指標采用量表評估，主觀性較強、缺乏客觀結局指標；另外，本研究度洛西汀劑量為60 mg，未設置安慰劑及其他劑量組，無法確定最佳給藥劑量，需進一步的研究。

綜上所述，脈沖射頻聯合度洛西汀治療PHN病人，不僅可以緩解疼痛程度，而且可以改善焦慮抑郁情緒，提高生活質量，減少補救鎮痛藥物的使用量，具有顯著的治療效果。因此，重視精神心理因素在PHN 預后中的作用，對相關病人予以對癥精準治療，更符合個體化、綜合治療的概念。脈沖射頻聯合抗抑郁藥治療合并焦慮抑郁的PHN 病人，具有高效協同作用，在臨床中對于合并焦慮抑郁的病人可推薦使用。