加巴噴丁或托吡酯聯(lián)合文拉法辛治療慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙分析*

梁軍利 陸炯敏 陸夢如 梁津瑜 蔣 玲 趙麗君

（1 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧 530000；2 解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧530000）

2019 年WHO 全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查報(bào)告將偏頭痛與肢體癱瘓、精神障礙、癡呆并列為最嚴(yán)重的慢性功能障礙性疾病。慢性偏頭痛與焦慮抑郁障礙有極高的共病率[1,2]。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制不詳，目前比較公認(rèn)的偏頭痛的發(fā)病機(jī)制為大腦皮層擴(kuò)散抑制學(xué)說[3～5]。

動物研究發(fā)現(xiàn)新型抗驚厥藥物托吡酯、加巴噴丁能降低皮層擴(kuò)散抑制的易感性[6]。2019 年托吡酯被巴西和希臘作為高級別推薦藥物用于慢性偏頭痛的防治[7,8]，但目前對慢性偏頭痛伴焦慮抑郁障礙病人仍無統(tǒng)一的推薦治療方案，且國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道極少[9]。基于Cipriani 等[10]對經(jīng)典12 種新一代抗焦慮抑郁藥的薈萃分析中將文拉法辛等作為首選抗焦慮抑郁藥推薦方案，本研究選擇文拉法辛作為治療慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙藥物，旨在探討加巴噴丁或托吡酯聯(lián)合文拉法辛治療慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙病人臨床療效及安全性。

方 法

1.一般資料

本研究已通過廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理監(jiān)察委員會審查(2018-KY0105)，所有參加本研究的病人均充分了解了本研究的目的及相關(guān)注意事項(xiàng)，病人本人及其家屬且已簽署知情同意書。選取2018 年6 月至2020 年6 月我院頭痛門診就診的慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙病人，按照隨機(jī)數(shù)字表法納入加巴噴丁聯(lián)合文拉法辛組（治療組）71 例和托吡酯聯(lián)合文拉法辛組（對照組）71 例。所有納入病人記錄頭痛日記。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①慢性偏頭痛符合2018 年《國際頭痛疾病分類》第3 版(ICHD-3)[11]診斷標(biāo)準(zhǔn)且病程≥6 個(gè)月，廣泛性焦慮障礙符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5 版診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；②年齡18～65 歲；③過去1 個(gè)月內(nèi)未接受偏頭痛藥物預(yù)防性治療（間斷口服非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物除外）；④漢密爾頓焦慮量表 (Hamilton anxiety scale, HAMA) ≥14分，且漢密爾頓抑郁量表 (Hamilton depression scale,HAMD) ＜ 17 分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有緊張型頭痛、叢集性頭痛、藥物過度使用性頭痛或其他原發(fā)性頭痛、繼發(fā)性頭痛；②已知對加巴噴丁、托吡酯和文拉法辛過敏或禁忌者；③有較嚴(yán)重的全身性疾病（心血管疾病、急性傳染病、血液病、內(nèi)分泌疾病、過敏或溶血病）；④合并有其他精神科疾病或口服其他抗精神病藥物、抗驚厥藥物；⑤服用單氨氧化酶抑制劑或眼內(nèi)壓高、急性窄角青光眼；⑥納入前1 個(gè)月未口服抗焦慮、抑郁藥物；⑦近半年計(jì)劃懷孕、孕婦或哺乳期婦女。

2.治療方法

治療藥物：鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（怡諾思，國藥準(zhǔn)字J20120039，Pfizer Ireland Pharmaceuticals，每粒75 mg），75 mg 口服，每日1 次，根據(jù)焦慮情況漸加量為150 mg，每日1 次，最大劑量225 mg，每日1 次，持續(xù)治療6 個(gè)月。加巴噴丁（迭力，國藥準(zhǔn)字H20040527，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，每粒0.3 g），第1 天0.3 g 口服，每日1 次，第2天0.3 g，每日2 次，第3 天0.3 g，每日3 次，根據(jù)頭痛情況逐漸增加劑量，最高不超過0.6 g，每日3 次，持續(xù)治療6 個(gè)月。托吡酯（妥泰，國藥準(zhǔn)字H20020555，西安楊森制藥有限公司，每粒25 mg），第1 天25 mg 口服，每日1 次，根據(jù)頭痛情況漸漸加量分兩次口服，但最大劑量不超過每日200 mg，持續(xù)治療6 個(gè)月。如果突發(fā)頭痛加重，可在短時(shí)間內(nèi)口服雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（英太青，國藥準(zhǔn)字H10960217，中國藥科大學(xué)制藥有限公司，每粒50 mg），50 mg，每日2 次。治療開始前2 周，如果病人睡眠障礙（阿森斯失眠量表≥7 分），給予阿普唑侖（佳樂定，國藥準(zhǔn)字H11020890，北京益民藥業(yè)有限公司，每片0.4 mg），睡前1 小時(shí)0.4 ～0.8 mg 口服。

3.評估指標(biāo)

由課題組2 名成員分別評定兩組病人治療前及治療后3、6 個(gè)月每月頭痛發(fā)作天數(shù)、偏頭痛嚴(yán)重程度采用疼痛視覺模擬法 (visual analogue scale, VAS)評分、偏頭痛特異性生活質(zhì)量問卷 (migraine-specific quality-of-life questionnaire, MSQ V2.1)評分、頭痛影響測定-6 (headache impact test-6, HIT-6)評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)評分和HAMA 評分，評定結(jié)果取平均數(shù)。采用HAMA 治療后減分率評定抗焦慮療效。HAMA 評分減分值 = 治療前評分-治療后評分，減分率 =（治療前HAMA 評分-治療后HAMA 評分）/治療前HAMA 評分×100%。HAMA 減分率＜ 50%為無效，減分率≥50 為有效，減分率≥75%或評分＜ 7 分為臨床治愈。治療3 個(gè)月后至6 個(gè)月期間因治療無效要求退出研究病人為治療無效。

治療前及治療第1、3 個(gè)月分別進(jìn)行血常規(guī)、肝功能（谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶）、腎功能檢查，如果病人治療中出現(xiàn)不適可以隨時(shí)復(fù)檢，并用美國NIMH 制定的治療時(shí)出現(xiàn)的癥狀量表 (treatment emergent symptom scale, TESS) 進(jìn)行評估藥物的不良反應(yīng)。所有納入病人每2 周電話隨訪病人藥物不良反應(yīng)1 次。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用重復(fù)測量方差分析，組間比較采用X2檢驗(yàn)，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組病人一般資料及隨訪情況

兩組慢性偏頭痛病人就診年齡、發(fā)病年齡、性別、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。142例病人中男性平均發(fā)病年齡高于女性［(36.3±7.7)vs.(31.0±7.5)歲，t= 3.876，P= 0.000］。最終完成6個(gè)月治療及隨訪并納入研究的病人共121 例：治療組61 例（失訪2 例：電話失聯(lián)1 例，不同意繼續(xù)就診1 例；因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)停藥4 例；治療3個(gè)月后因治療無效要求退出研究4 例）；對照組60例（失訪2 例：電話失聯(lián)1 例，因其他疾病停止服藥1 例；因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)停藥3 例；治療3 個(gè)月后因治療無效要求退出研究6 例）。

表1 兩組病人一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2. 兩組病人治療前后頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6 和PSQI 評分比較

兩組病人頭痛發(fā)作天數(shù)的治療時(shí)間與治療方法有交互作用(F交互= 9.073,P＜ 0.01)，治療時(shí)間、治療方法在頭痛發(fā)作天數(shù)上主效應(yīng)顯著(F組間= 299.477,P＜ 0.01)，持續(xù)治療6 個(gè)月，兩組病人頭痛發(fā)作天數(shù)均顯著下降，治療組下降程度更顯著(F時(shí)間= 24.856,P＜ 0.01)。兩組病人VAS評分 (F交互= 0.000,P＞ 0.05)、HIT-6 評分(F交互= 0.335,P＞ 0.05)、PSQI 評分(F交互= 2.660,P＞ 0.05)的治療時(shí)間與治療方法無交互作用，治療時(shí)間、治療方法在VAS、HIT-6 和PSQI評分上主效應(yīng)顯著(F組間= 427.526,F組間= 424.921,F組間= 426.251, 均P＜ 0.01)，持續(xù)治療6 個(gè)月后，兩組病人VAS、HIT-6和PSQI評分均下降（P＜ 0.05，見表2）。

表2 治療前后兩組病人偏頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6 和PSQI 評分比較Table 2 Comparison of migraine attack days, VAS, HIT-6 and PSQI between the two groups before and after treatment

3. 兩組病人治療前后偏頭痛MSQ V2.1 比較

兩組病人MSQ V2.1 功能限制、功能喪失、情感功能及總評分的治療時(shí)間與治療方法有交互作用(F交互= 19.817,F交互= 11.687,F交互= 8.733,F交互=22.775，均P＜ 0.01)，治療時(shí)間、治療方法在MSQ V2.1功能限制、功能喪失、情感功能及總評分上主效應(yīng)顯著(F組間= 631.258,F組間=565.624,F組間= 291.788,F組間=283.712, 均P＜ 0.01)。治療6 個(gè)月后，兩組病人MSQ V2.1 功能限制、功能喪失、情感功能及總評分均顯著下降（F時(shí)間= 13.098,F時(shí)間= 2.930,F時(shí)間= 14.180,F時(shí)間= 24.239, 均P＜ 0.01,見表3）。

表3 治療前后兩組病人偏頭痛MSQ V2.1 比較Table 3 Comparison of migraine MSQ V2.1 between the two groups before and after treatment

4.兩組病人治療前后HAMA 評分和根據(jù)HAMA治療后減分率評定抗焦慮療效

HAMA 評分在治療時(shí)間與治療方法有交互作用(F交互= 2.040,P＜ 0.01)。治療時(shí)間、治療方法在HAMA評分上主效應(yīng)顯著(F組間= 3882.930,P＜ 0.05)。治療6 個(gè)月后，兩組病人HAMA 評分均顯著下降（F時(shí)間= 1.458,P＜ 0.01，見表4）。治療3 個(gè)月和6 個(gè)月后兩組病人治療有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05，見表5）。

表4 兩組病人治療前后HAMA 評分比較Table 4 Comparison of HAMA scores between the two groups before and after treatment

表5 兩組病人治療前后根據(jù)HAMA 評分治療后減分率評定抗焦慮療效Table 5 The anti anxiety effect was evaluated according to the score reduction rate of HAMA in the two groups

5. 兩組藥物不良反應(yīng)

兩組病人均未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高及腎功能損害情況。治療組3 例因出現(xiàn)眩暈伴多睡停藥；1 例因眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)停藥，停藥率6.2%，停藥后不良反應(yīng)均消失；3 例出現(xiàn)疲勞感、頭暈不適；2 例出現(xiàn)口干、惡心，減量后癥狀消失，總不良反應(yīng)發(fā)生率14.0%；對照組因出現(xiàn)2 例感覺異常停藥；1 例眩暈伴多睡停藥，停藥率4.4%，停服托吡酯后不良反應(yīng)消失；3 例頭暈，納差，減量后癥狀消失，總不良反應(yīng)發(fā)生率8.9%。兩組病人停藥率和總不良反應(yīng)發(fā)生率均較低(X2= 0.004,P= 0.950;X2= 0.414,P= 0.520)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

本研究對納入的142 例慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙病人的分析發(fā)現(xiàn)女性病人是男性的2.1 倍，女性病人平均發(fā)病年齡低于男性病人(31.0±7.5vs.36.3±7.7)，提示青壯年女性是慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙常見發(fā)病人群。這和Burch 等研究的結(jié)果一致：年輕女性對頭痛較為敏感、更有強(qiáng)烈的就診意愿且易合并焦慮抑郁障礙[13]。

本研究顯示，加巴噴丁聯(lián)合文拉法辛治療能顯著降低慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙病人VAS 和HIT-6 評分，且較托吡酯聯(lián)合文拉法辛治療方案更能減少病人每月頭痛發(fā)作天數(shù)，原因可能是加巴噴丁抑制了慢性偏頭痛病人突觸前膜釋放谷氨酸，減少腦脊液中谷氨酸、天門冬氨酸和絲氨酸濃度發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，還可直接作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可選擇性降低藍(lán)斑核γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA)能神經(jīng)元的活性并增加去甲腎上腺素釋放，進(jìn)一步激活α2 腎上腺素能受體增加腦干下行抑制通路活性發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[15]。加巴噴丁也可以通過抑制TNF-α 及IL-6 等導(dǎo)致病理性疼痛細(xì)胞因子釋放，顯著降低降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)水平發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[16]，這可能均是加巴噴丁較托吡酯可更好抑制疼痛的原因。

慢性偏頭痛易與睡眠障礙共病[17]。在本研究中使用PSQI 量表評定治療前及治療3、6 個(gè)月后病人睡眠質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)治療前慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙病人總體PSQI 評分較高，提示病人睡眠質(zhì)量差，治療后兩組病人PSQI 評分顯著下降。研究發(fā)現(xiàn)，慢性偏頭痛病人睡眠障礙與下丘腦、藍(lán)斑以及中縫背核5-HT 神經(jīng)元解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，而加巴噴丁能選擇性降低藍(lán)斑核神經(jīng)元活性，可能更有助于改善慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙病人睡眠質(zhì)量[18]。

MSQ V2.1 較其他評分量表（如簡明健康調(diào)查量表-36）更能反映慢性偏頭痛對病人生活質(zhì)量的影響，更能評價(jià)藥物治療效果[19,20]。由于該評分方法計(jì)算方式復(fù)雜，國內(nèi)鮮有研究報(bào)道。本研究對慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙病人治療前及治療3、6月后的生活質(zhì)量使用MSQ V2.1 進(jìn)行了三個(gè)維度的評價(jià)，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁或托吡酯聯(lián)合文拉法辛均能顯著降低慢性偏頭痛病人MSQ V2.1 功能限制、功能喪失、情感功能及總評分，但托吡酯聯(lián)合文拉法辛降低病人MSQ V2.1 總評分下降更顯著，提示托吡酯聯(lián)合文拉法辛可能更能改善生活質(zhì)量。

本研究中根據(jù)HAMA 評分治療后減分率評定抗焦慮療效，治療6 個(gè)月后兩組病人均有較高且相似的有效率效，這可能得益于文拉法辛的抗焦慮作用[21]。為評估兩組慢性偏頭痛病人藥物治療的安全性，本研究中動態(tài)監(jiān)測了所有納入病人的血常規(guī)、肝腎功能，發(fā)現(xiàn)兩組病人均未出現(xiàn)白細(xì)胞減低或肝腎功能損害。加巴噴丁不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于托吡酯，但兩藥相比差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。加巴噴丁和文拉法辛均可以出現(xiàn)疲勞感、惡心、嗜睡、眩暈、口干、便秘等不良反應(yīng)。感覺異常是托吡酯常見不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)均輕微，停藥或者減量后不適癥狀消失。所以，需密切關(guān)注加巴噴丁、托吡酯、文拉法辛的不良反應(yīng)[22]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)加巴噴丁聯(lián)合文拉法辛較托吡酯聯(lián)合文拉法辛更能減少慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙病人偏頭痛發(fā)作天數(shù)，也可顯著減少頭痛程度，改善睡眠，提高病人生活質(zhì)量。慢性偏頭痛易合并焦慮抑郁障礙，但本研究未納入慢性偏頭痛合并抑郁病人，僅對伴廣泛性焦慮障礙病人進(jìn)行了研究分析。有效且不良反應(yīng)少的治療慢性偏頭痛并焦慮抑郁的治療方案，仍需進(jìn)一步研究。