丙種球蛋白聯合阿昔洛韋治療病毒性腦炎患者的療效觀察

張瑞玉 藍志龍 劉艷麗 張領軍

（1.祥符區第一人民醫院（開封市第三人民醫院）神經內科，河南 開封 475100；2.解放軍第155 醫院神經內科，河南 開封 475000）

病毒性腦炎是以腦實質、腦膜炎癥為主要表現的臨床常見中樞神經疾病，由可侵犯神經系統的病毒感染引起，病毒進入人體血液循環后可破壞血腦屏障侵入中樞神經系統，損傷腦實質，引發病毒性腦炎，病情復雜，影響機體生理機能[1]。臨床治療病毒性腦炎需及時抑制病毒感染引起的腦組織病理生理性改變[2]。目前臨床治療仍以綜合治療為主，包括激素療法（腎上腺皮質激素）、降溫、止痙、降顱內高壓、支持治療、抗病毒治療、免疫治療等。激素療法有利于減輕腦炎癥狀態，降低毛細血管通透性，保護血腦屏障，減輕腦水腫，有助于改善患者預后并降低患者死亡率。臨床研究認為，在出現反復驚厥、呼吸衰竭、顱內壓增高等腦水腫或腦疝癥危兆時，使用激素療法配合抗病毒藥物使用，治療效果會更好。抗病毒治療是控制病毒性腦膜炎病情進展、減輕神經系統損傷的關鍵，其中阿昔洛韋屬臨床常用抗病毒藥物，對病毒有特殊親和力，可有效控制感染，但部分患者神經系統癥狀改善較慢，整體效果欠佳[3]。丙種球蛋白亦是治療感染性疾病的常用藥物，屬血清免疫球蛋白，可通過增加機體抗體含量而抑制細菌、病毒感染[4]。本研究在阿昔洛韋抗病毒基礎上聯合應用丙種球蛋白對病毒性腦炎患者實施治療，并從炎癥反應、神經損傷、免疫功能等多方面分析其效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月～2020 年12 月我院收治的109 例病毒性腦炎患者作為研究對象。

納入標準：經腦電圖、腦CT、MRI、腦脊液等臨床綜合檢查確診為病毒性腦炎，且伴有一定程度腦膜刺激征等神經系統癥狀；各項基本生命體征穩定；近1 個月內無抗病毒、免疫調節治療史；患者或其家屬均同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：合并其他類型腦炎或神經系統疾病者；既往腦血管疾病史，或遺留嚴重神經、肢體功能障礙者；心、肝、腎等重要器官功能障礙者；合并血液、自身免疫系統疾病者；合并其他感染性疾病者；對本研究所用治療方案存在使用禁忌證者；妊娠、哺乳期女性；合并惡性腫瘤者；合并精神類疾病者。所有患者按隨機數字表法分為研究組（n=55）和對照組（n=54）。其中研究組患者男30 例，女25 例；年齡20～54 歲，平均37.87±7.69 歲；病程2～5 d，平均3.11±0.52 d；臨床表現：頭痛47 例，發熱27 例，嘔吐24 例；驚厥9 例；體質量指數（Body mass index，BMI）19.4～25.7 kg · m-2，平均22.65±1.43 kg · m-2。對照組患者男27 例，女27 例；年齡22～55 歲，平均39.26±7.81 歲；病程2～6 d，平均3.34±0.55 d；臨床表現：頭痛45 例，發熱30 例，嘔吐27 例；驚厥6 例；BMI 19.1～25.4 kg · m-2，平均22.17±1.50 kg · m-2；兩組性別、年齡、病程、臨床表現、BMI等基礎資料差異不具有統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經祥符區第一人民醫院倫理委員會批準（倫理批號：2021001）。

1.2 方法

對照組患者除了根據個體情況給與退熱、水電解質平衡調節、腦細胞代謝改善、激素療法等常規對癥治療外，靜脈滴注阿昔洛韋（規格：10 mL:0.5 g，陜西博森生物制藥股份集團有限公司，國藥準字：H20052277）10 mg·(kg·次)-1，滴注時間保持在1 h 以上，每隔8 h 給藥1 次。

研究組患者在對照組基礎上肌肉注射丙種球蛋白（規格：2.5 g·50 mL-1，上海萊士，國藥準字：SF20023011）50 mL·次-1，Qd。兩組均連續用藥5 d 后對患者的臨床表現、神經系統癥狀改善情況以及腦電圖復查結果實施評估。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效

顯效：各項臨床表現及神經系統癥狀消失，腦電圖檢查結果正常；有效：各項臨床表現及神經系統癥狀均明顯好轉，腦電圖檢查結果有一定程度改善；無效：未達上述標準甚至病情加重。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.3.2 炎性因子水平

于治療前、治療5 d 后采集患者晨起空腹靜脈血約3 mL，以3000 rpm 轉速離心10 min 分離上層血清，采用全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特，AU5800）以酶聯免疫吸附法（Enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）測定腫瘤細胞壞死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）3 項炎性因子水平。

1.3.3 神經損傷標志物水平

于治療前、治療5 d 后采集患者晨起空腹靜脈血約3 mL，以3000 rpm 轉速離心10 min 分離上層血清，以ELISA 法測定神經元烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）、血管細胞黏附分子-1（Soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）、髓磷脂堿性蛋白(MyelinBasle Protein，MBP)3 項神經損傷標志物水平。

1.3.4 免疫功能指標水平

于治療前、治療5 d 后采集患者晨起空腹靜脈血約2 mL，加入相應抗體孵育后，采用流式細胞儀（貝克曼庫爾特，FC500 型）測定CD3+、CD4+、CD8+3 項免疫功能指標水平。

1.3.5 不良反應

治療期間記錄統計兩組患者的不良反應，包括：胃腸道不適、白細胞下降、咳嗽。

1.4 統計學分析

所有數據通過SPSS22.0 軟件進行統計學分析。計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 總有效率

研究組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較（例（%））

2.2 炎性因子

治療前兩組患者血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療5 d 后，兩組患者血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平均較治療前降低（P＜0.05），且研究組血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎性因子水平比較（）

表2 兩組炎性因子水平比較（）

注：與治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.3 神經損傷標志物

治療前兩組患者血清NSE、sVCAM-1、MBP水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療5 d 后，兩組患者血清NSE、sVCAM-1、MBP 水平均較治療前降低（P＜0.05），且研究組血清NSE、sVCAM-1、MBP 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組神經損傷標志物水平比較（）

表3 兩組神經損傷標志物水平比較（）

注：與治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.4 免疫功能

治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療5 d 后，對照組CD3+、CD4+、CD8+與治療前無明顯差異（P＞0.05），研究組CD3+、CD4+水平均較治療前明顯升高，且明顯高于對照組（P＜0.05），研究組CD8+水平較治療前明顯降低，且明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能指標水平比較（）

表4 兩組免疫功能指標水平比較（）

注：與治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.5 不良反應發生率

治療期間研究組出現胃腸道不適1 例、白細胞下降1 例、咳嗽1 例，不良反應發生率為5.45%（3/55）；對照組出現胃腸道不適1 例，白細胞下降1 例，不良反應發生率為3.70%（2/54）；兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.000，P=0.983）。

3 討論

既往臨床研究發現，病毒侵襲中樞神經系統可導致多種炎性因子大量釋放，引發機體炎癥級聯反應，使腦神經持續性損傷，此外，病毒感染引起的免疫功能異常亦可損傷神經功能，加速病情進展[5]。故本研究從抗病毒、調節免疫兩方面著手，采用丙種球蛋白、阿昔洛韋聯合方案實施治療。阿昔洛韋由核苷類合成，對DNA 病毒有廣譜抵抗作用，可抑制病毒內DNA 聚合酶，影響病毒復制，且耐藥性、毒副作用低[6]。除調節免疫系統功能外，丙種球蛋白還可減輕病毒對正常組織的侵襲及毒害，對神經細胞有良好保護作用[7]。分析本研究臨床統計與評估結果可知，丙種球蛋白、阿昔洛韋聯合方案治療病毒性腦炎臨床療效顯著，且治療安全性良好，由此可見，除抗病毒外，丙種球蛋白治療亦是緩解患者病情的重要方式。病毒侵入中樞神經系統后，除釋放大量毒素引起炎癥反應直接損傷腦組織外，還可引起抗原免疫反應，損傷腦血管，進而使腦組織因供血不足而出現損傷加劇，促進病情進展[8]。故本研究進一步圍繞炎癥反應、免疫、神經功能展開分析，以明確丙種球蛋白、阿昔洛韋聯合方案綜合治療效果及相關機制，結果顯示，治療5d 后研究組各血清炎性因子及各項神經損傷標志物、免疫功能指標水平均優于對照組（P＜0.05）。阿昔洛韋靜脈滴注后可廣泛分布于機體各組織及體液中，其在腦脊液中濃度可達血液中濃度的一半，進而對病毒本身及其代謝產物產生抑制作用，控制炎性因子分泌，進而使機體炎癥反應得到一定控制，但不能有效緩解機體存在的病理免疫反應[9]。而丙種球蛋白本身具有天然保護性抗體，可與病毒特異性抗體結合，滅活病毒，且含有大量抗細胞因子，可抑制炎性因子過度釋放，同時增強免疫殺傷細胞功能，調節機體免疫，減輕神經細胞免疫性損傷[10]。由此分析，在阿昔洛韋基礎上聯合應用丙種球蛋白可發揮協同性抗病毒及炎癥抑制作用，同時調節機體免疫功能，從多方面減輕神經損傷，進而使治療效果顯著提升。

綜上可知，丙種球蛋白、阿昔洛韋聯合方案在病毒性腦炎中的綜合應用效果顯著，可通過抑制炎癥反應、調節免疫功能等途徑減輕神經損傷，對患者病情控制具有積極作用，且安全性良好，值得臨床參考應用。