ERCC1 表達對食管癌患者鉑類藥物化療療效影響的Meta 分析

莊瑞春 向安玲 李光燦

（1.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院藥學部,重慶 405400；2.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院婦科,重慶 405400）

食管癌是常見的消化道腫瘤，手術(shù)切除為其主要治療手段，但是單純手術(shù)切除往往效果不近人意，通常需要輔以放療、化療或同步化放療[1]。而且臨床上有許多食管癌患者診斷時已是晚期或是頸段食管癌，失去了手術(shù)切除的機會，化療通常是提高這些病人生存質(zhì)量唯一且有效的辦法。食管癌新輔助化療、輔助化療和姑息性化療主要采用鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療方案，但臨床上有不少病人表現(xiàn)出化療耐藥。目前關于鉑類藥物化療耐藥機制的研究主要集中在核苷酸切除修復（Nucleotide excision repair，NER）途徑，核苷酸切除修復交叉互補酶1（Excision repair cross complement group 1，ERCC1）是NER途徑中的關鍵分子之一。目前已有關于ERCC1蛋白表達與食管癌患者鉑類藥物化療效果相關性的臨床研究，有研究表明ERCC1 與惡性腫瘤患者鉑類藥物化療耐藥和預后有關[2-4]，但結(jié)果尚存在爭議。本文用循證醫(yī)學原理系統(tǒng)評價ERCC1 蛋白表達對食管癌患者鉑類藥物化療敏感性和預后的影響，以全面評估ERCC1 蛋白表達作為食管癌個體化治療的檢測依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

中文檢索詞有：ERCC1、切除修復交叉互補基因、ERCC、食管癌、食管惡性腫瘤、食管鱗狀上皮癌；英文檢索詞有：ERCC1、excision repair cross complement group、ERCC、esophageal carcinoma、esophageal cancer、carcinoma of esophagus、esophageal squamous cell carcinoma、esophageal squamous cell cancer、esophageal squamous cancer。檢索數(shù)據(jù)庫包括Pubmed（建庫-2020 年3 月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（建庫-2020年2 月）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（建庫-2020年3 月）、EMBase（建庫-2020 年2 月）、Cochrane圖書館（建庫-2020 年2 月）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（建庫-2020 年3 月）和萬方數(shù)據(jù)庫（建庫-2020 年3 月）。

1.2 納入標準

（1）研究類型：ERCC1 蛋白表達與食管癌鉑類化療療效關系的臨床研究；（2）語種：中、英文；（3）研究對象：病理組織學確診食管癌；（4）明確ERCC1 蛋白檢測方法，比如免疫組化或Western blotting；（5）干預措施：食管癌患者必須接受鉑類為基礎的聯(lián)合化療；（6）評價指標：近期療效用化療敏感性評價，遠期療效用無進展生存期（Progression free survival，PFS）、總生存期（Overall survival，OS）和中位生存時間等評價。

1.3 排除標準

（1）食管癌病灶為其它腫瘤轉(zhuǎn)移所致；（2）采用動物或細胞株等非臨床研究；（3）重復發(fā)表或報告數(shù)據(jù)不完善不能用于合并分析的文獻；（4）同時患有2 種原發(fā)腫瘤。

1.4 資料提取與方法學質(zhì)量評價

所有研究數(shù)據(jù)由兩位研究者分別單獨通過閱讀題目、摘要和全文進行判斷，提取數(shù)據(jù)遇到爭議時雙方協(xié)商，或交由第三位研究者判斷，提取數(shù)據(jù)內(nèi)容有：（1）研究基本信息：患者基本情況描述、腫瘤分期、病理類型等；（2）具體化療方案；（3）結(jié)果評價指標。用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價納入研究方法學質(zhì)量［5］，評價內(nèi)容包括研究對象確定、暴露因素確定方法、組間可比性、結(jié)果評價和隨訪情況，質(zhì)量評分共計9 分，大于等于6 分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學方法

檢驗統(tǒng)計量：計數(shù)資料（化療敏感性）用比值比（Odds ratio,OR）表示，區(qū)間估計用95%可信區(qū)間表示。各研究間異質(zhì)性用χ2檢驗，檢驗水準α 為0.1，P＜0.1 表示各研究間異質(zhì)性較明顯；同時采用I2 定量分析研究間異質(zhì)性，當I2≥50%時，研究結(jié)果間異質(zhì)性較明顯。異質(zhì)性較小時的合并分析采用固定效應模型；異質(zhì)性較明顯時合并分析采用隨機效應模型。將納入研究逐一排除合并分析結(jié)果進行比較作為敏感性分析的方法，若結(jié)果一致表明合并分析結(jié)果比較穩(wěn)定；用Egger's Test 和Begg's Test 法定量檢測分析發(fā)表偏倚。以上統(tǒng)計分析采用RevMan5.3.5 和Stata 12.0軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果和納入研究基本信息

通過計算機網(wǎng)絡檢索各數(shù)據(jù)庫共獲得文獻229 篇，剔除重復文獻82 篇；閱讀題目或摘要后排除非ERCC1 蛋白表達、綜述、個案報道、非臨床研究、干預措施不符等不符合納入標準文獻124 篇；最后對需要閱讀全文才能判讀是否符合納入標準的23 篇文獻進行仔細閱讀，再排除非ERCC1 蛋白表達、數(shù)據(jù)表示不符和報告數(shù)據(jù)不全文獻13 篇；最后納入10 篇符合要求的文獻［6-15］，有4 篇英文文獻和6 篇中文文獻，其中8 篇來自中國，另外2 篇分別來自日本和韓國；食管癌患者共有721 例，其中ERCC1 陰性表達病例319例、陽性表達病例402 例；其中有7 篇報道了ERCC1 蛋白表達與鉑類藥物化療食管癌患者近期療效指標-化療敏感性，7 篇ERCC1 蛋白表達與鉑類藥物化療食管癌患者遠期療效間的關系。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

納入研究NOS 質(zhì)量評價情況：納入10 項研究NOS 質(zhì)量評分較高，全部大于等于6 分，其中2 項研究評分為8 分［8,10］，5項研究評分7分［7,9,12,14-15］，3 項研究評分6 分［6,11,13］，這表明納入研究方法學質(zhì)量均較好。納入研究基本信息和質(zhì)量評價見表1。

表1 納入研究基本信息和質(zhì)量評價

2.2 Meta 分析結(jié)果

對報道了ERCC1 蛋白表達與食管癌患者鉑類藥物化療敏感性的相關性的7 項研究進行分析發(fā)現(xiàn)［6-7,10-14］，異質(zhì)性檢驗chi2=16.96 (df=6)，P=0.009，I2=65%，這表明各研究間異質(zhì)性較明顯，用隨機效應模型進行合并分析。結(jié)果顯示合并分析OR=4.66，95%CI：2.17-9.96，P＜0.0001，差異具有顯著性（見圖2），食管癌患者ERCC1 蛋白陰性表達者對鉑類藥物化療敏感性優(yōu)于ERCC1蛋白陽性表達者。

圖2 ERCC1 蛋白表達對食管癌患者鉑類藥物化療敏感性影響的meta 分析森林圖

2.3 遠期療效評價分析

由于報道了ERCC1 蛋白表達與鉑類藥物化療食管癌患者遠期療效間的關系的7 項研究中[7-9,11-12,14-15]，各研究報道的指標及數(shù)據(jù)表達形式不統(tǒng)一而不能進行合并分析；因此僅對數(shù)據(jù)進行描述性分析，詳見表2。

目前絕大多數(shù)研究傾向于ERCC1 蛋白表達與鉑類藥物化療食管癌患者遠期療效間的關系不大，僅有2 項研究報道ERCC1 陰性表達者鉑類為基礎化療食管癌患者3 年生存率高于ERCC1陽性表達者[9,11]，差異有統(tǒng)計學意義，但張偉亮等[9]研究發(fā)現(xiàn)ERCC1 陰性表達者和陽性表達者5 年生存率沒有顯著差異。

Lee 等[8]研究報道鉑類為基礎化療食管癌ERCC1 陰性表達者中位OS 明顯大于ERCC1 陽性表達者（P=0.0053），但另外兩項研究發(fā)現(xiàn)鉑類為基礎化療食管癌ERCC1 陰性表達者和ERCC1陽性表達者的中位PFS 及中位OS 無統(tǒng)計學差異[7,12]。有一項研究報道ERCC1 蛋白表達對鉑類藥物化療食管癌患者無復發(fā)生存期的影響[14]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ERCC1 陰性表達者和陽性表達者無復發(fā)生存期沒有差別。

2.3 遠期療效評價分析

由于報道了ERCC1 蛋白表達與鉑類藥物化療食管癌患者遠期療效間的關系的7 項研究中[7-9,11-12,14-15]，各研究報道的指標及數(shù)據(jù)表達形式不統(tǒng)一而不能進行合并分析；因此僅對數(shù)據(jù)進行描述性分析，詳見表2。

表2 ERCC1 蛋白表達對鉑類為基礎化療食管癌患者遠期療效影響

目前絕大多數(shù)研究傾向于ERCC1 蛋白表達與鉑類藥物化療食管癌患者遠期療效間的關系不大，僅有2 項研究報道ERCC1 陰性表達者鉑類為基礎化療食管癌患者3 年生存率高于ERCC1陽性表達者[9,11]，差異有統(tǒng)計學意義，但張偉亮等[9]研究發(fā)現(xiàn)ERCC1 陰性表達者和陽性表達者5 年生存率沒有顯著差異；Lee 等[8]研究報道鉑類為基礎化療食管癌ERCC1 陰性表達者中位OS 明顯大于ERCC1 陽性表達者（P=0.0053），但另外兩項研究發(fā)現(xiàn)鉑類為基礎化療食管癌ERCC1 陰性表達者和ERCC1 陽性表達者的中位PFS 及中位OS無統(tǒng)計學差異[7,12]；有一項研究報道ERCC1 蛋白表達對鉑類藥物化療食管癌患者無復發(fā)生存期的影響[14]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ERCC1 陰性表達者和陽性表達者無復發(fā)生存期沒有差別。

2.4 發(fā)表偏倚檢驗和敏感性分析

化療敏感性發(fā)表偏倚檢驗：（1）Begg's Test：z=1.20，P=0.230；（2）Egger's Test：t=0.96，P=0.382，以上2 種方法檢驗結(jié)果均無統(tǒng)計學差異，這表明化療敏感性納入的7 項研究未見發(fā)表偏倚。

將化療敏感性合并分析納入的7 項研究逐一剔除后進行合并分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Meta 分析結(jié)果并未發(fā)生明顯變化，檢驗結(jié)果較為穩(wěn)定，表明本研究Meta 分析結(jié)果可靠。

3 討論

鉑類藥物是臨床最常用的細胞毒類化療藥物之一，諸如肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌等多種實體瘤標準化療方案均含有鉑類藥物。含鉑類藥物化療方案在控制腫瘤生長、改善患者生活治療中的作用十分顯著，但也有部分患者表現(xiàn)出對鉑類耐藥，這將嚴重影響患者化療效果，從而可能導致腫瘤進展。鉑類藥物造成的DNA 損傷可通過NER 途徑修復，而ERCC1 是NER 途徑中關鍵的因子，因此，目前關于鉑類藥物耐藥的研究主要聚焦于ERCC1。有報道ERCC1 蛋白在食管癌組織高表達[16]，且這種高表達與食管癌高TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關[17]，然而ERCC1 蛋白表達是否影響食管癌采用含鉑類方案化療的效果尚存在爭議。故我們系統(tǒng)查閱了相關文獻，并采用循證醫(yī)學的方法系統(tǒng)評價ERCC1 蛋白表達與食管癌鉑類藥物化療效果的關系。

本研究總共納入10 篇符合納入標準的文獻，共計721 例食管癌患者，Meta 分析顯示：（1）食管癌患者ERCC1 蛋白陰性表達者對鉑類藥物化療敏感性優(yōu)于ERCC1 蛋白陽性表達者；（2）絕大部分研究認為ERCC1 蛋白表達對食管癌患者鉑類藥物化療PFS、OS、生存率等沒有影響。

綜上分析，ERCC1 蛋白陰性表達食管癌患者采用含鉑類藥物化療敏感性高于ERCC1 蛋白陽性表達者，這表明ERCC1 蛋白陰性表達患者采用含鉑類藥物方案化療的近期治療效果較好并最終使患者獲益，但ERCC1 表達陰性很可能不會提高患者的遠期療效。但本研究存在一定的局限性：（1）語種為英文和中文，排除其他語種研究，存在一定的語言偏倚，這可能會影響合并分析結(jié)果；（2）化療方案存在差異可能影響合并分析結(jié)果；（3）納入研究腫瘤分期不完全一致可能會影響合并分析結(jié)果；（4）遠期療效評價指標不統(tǒng)一，無法進行合并分析，只能進行描述性分析。因此，上述局限性可能對最終結(jié)論有一定的影響，有必要進行更多大樣本、高質(zhì)量的臨床研究進一步證實ERCC1 蛋白表達與食管癌患者采用鉑類藥物化療療效之間的關系。