不同抗精神病藥物對精神分裂癥患者血清PRL、MPRL 水平的影響

裴偉偉

（焦作市精神病院，河南 焦作 454000）

精神分裂癥是臨床常見精神疾病，主要采取口服抗精神病藥物治療來緩解癥狀，控制病情發(fā)展[1-2]。近年來發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物對精神病患者泌乳功能具有一定影響，60%以上的精神病患者出現(xiàn)血清催乳素（Prolactin，PRL）升高，且不同抗精神病藥物所引起的PRL 變化存在差異[3-4]。英國Maudsley 指南建議，在使用抗精神病藥物時，均應(yīng)監(jiān)測PRL 水平[5]。另有研究顯示，約49%～60.7%的高泌乳素血癥患者不存在月經(jīng)周期紊亂、性功能障礙等臨床癥狀，但巨泌乳素（Giant prolactin，MPRL）出現(xiàn)升高，甚至有學(xué)者認(rèn)為MPRL 異常是引起高泌乳素血癥的常見原因[6]。鑒于此，本研究通過監(jiān)測精神分裂癥患者血清PRL、MPRL 水平，旨在探究服用抗精神病藥物治療對其變化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年1 月至2020 年5 月間168例服用抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者進(jìn)行前瞻性研究，將所有患者隨機分為四組，每組42例。其中喹硫平組：男20 例，女22 例；年齡18～59 歲，平均年齡34.36±5.36 歲；病程0.5～6.0 y，平均病程3.23±1.10 y。利培酮組：男22 例，女20例；年齡19～57 歲，平均年齡33.10±6.12 歲；病程0.5～5.5 y，平均病程3.12±1.00 y。阿立哌唑組：男23 例，女19 例；年齡18～61 歲，平均年齡32.86±5.69 歲；病程 0.5～7.0 y，平均病程3.36±1.12 y。奧氮平組：男21 例，女21 例；年齡18～55 歲，平均年齡33.42±6.00 歲；病程0.5～8.5 y，平均病程3.42±1.23 y。所有患者一般資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病史≥0.5 y；結(jié)合體征和臨床癥狀診斷為精神分裂癥；年齡≥18 歲；均同意服用抗精神病藥物治療；入組前1 m 內(nèi)未使用任何抗精神病藥物；積極參與本研究，簽署知情研究同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：無精神活性藥物依賴史；無嚴(yán)重心、肝、腎及內(nèi)分泌疾病；妊娠期或哺乳期；相關(guān)藥物過敏。

1.2 方法

治療藥物均從最小劑量開始，根據(jù)患者耐受情況，1 w 內(nèi)逐漸增加用藥劑量，期間嚴(yán)密觀察患者用藥不良反應(yīng)；各組藥物使用劑量如下：奧氮平（常州華生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030512）5-10 mg，Bid；利培酮（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052330）1-3 mg，Bid；喹硫平（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H2001-0117）50-350 mg，Bid；阿立哌唑（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041507）5-15 mg，Bid；治療12 w，用法：口服，治療期間，在必要時使用抗膽堿能藥物苯海索和苯二氮卓類藥物外，禁用其它任何抗精神病藥，同時在治療期間嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)情況，并進(jìn)行詳細(xì)記錄和分析。

1.3 血清PRL、MPRL 測定

分別于治療前、治療2 w、6 w、12 w 后抽取空腹靜脈血3 mL，以3000 r·min-1 離心10 min，取上層血清，采用ACCESS 型全自動微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)）檢測血清PRL 水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清MPR 水平，測定過程中嚴(yán)格根據(jù)試劑盒說明書操作。

1.4 精神病性癥狀評估以及不良反應(yīng)觀察

采用精神分裂癥陽性與陰性癥狀量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）評估精神分裂癥狀，量表包括陽性癥狀、一般精神病理、陰性癥狀等維度，每個維度10 個條目，1～7 級評分，總分30～210 分，評分越高則受試者癥狀越嚴(yán)重；同時觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嗜睡、體重增加、皮疹、頭暈、口干。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS19.0 處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例或率（n（%））描述，采取χ2檢驗；計量資料采取Bartlett 方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩組間比較采用SNK-q 檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清PRL、MPRL 水平

治療前四組患者血清PRL、MPRL 水平無顯著差異（P＞0.05）；治療2、6、12 w 后均明顯升高，且利培酮組最高（P＜0.05），見表1 和表2。

表1 血清PRL 水平（，n=42）

表1 血清PRL 水平（，n=42）

注：與治療前相比，aP＜0.05；與利培酮組相比，*P＜0.05。

表2 血清MPRL 水平對比（，n=42）

表2 血清MPRL 水平對比（，n=42）

注：與治療前相比，aP＜0.05；與利培酮組相比，*P＜0.05。

2.2 精神分裂癥狀評估

治療前四組精神病性癥狀相比無顯著差異（P＞0.05）；治療12 w 后四組患者各維度精神分裂癥狀評分均明顯低于治療前（P＜0.05），且組間無顯著差異（P＞0.05），見表3。

表3 精神分裂癥狀對比（，n=42）

表3 精神分裂癥狀對比（，n=42）

注：與治療前相比，aP＜0.05。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

四組不良反應(yīng)發(fā)生率相比無顯著差異（P＞0.05），見表4。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生情況（n（%），n=42）

3 討論

近年來，精神分裂癥的治療以抗精神病藥物為主，以社會心理干預(yù)為輔，而抗精神病藥的療效與安全性評估一直是臨床關(guān)注的重點，且相比于療效，不同藥物間的安全性差別更大[7]。目前，臨床對使用抗精神病藥時出現(xiàn)的糖脂代謝紊亂、體質(zhì)量增加及錐體外系癥狀不良反應(yīng)關(guān)注度較高，而高催乳素血癥雖發(fā)生率較高，但在臨床上一直未達(dá)成共識[8]。

精神分裂癥采用抗精神病藥后PRL水平呈現(xiàn)較大的異質(zhì)性且機制復(fù)雜。目前主要認(rèn)為，抗精神病藥會阻斷腦內(nèi)多巴胺的傳導(dǎo)，導(dǎo)致垂體泌乳細(xì)胞收到的多巴胺抑制信號減弱，造成PRL 水平升高，且不同的抗精神病藥對多巴胺D2 受體的阻斷存在差異[9]。其中，第一代抗精神病藥如氟哌啶醇、奮乃靜主要作用于多巴胺D2 受體，屬于多巴胺D2 受體阻斷劑。第二代抗精神病藥具有較強的5-HT2 受體阻斷作用及相對較弱的多巴胺D2 受體阻斷作用，根據(jù)藥理作用可分為4 類：①5-HT 及多巴胺受體阻斷劑，如齊拉西酮、利培酮。②多受體阻斷作用藥，如奧氮平、喹硫平、氯氮平。③5-HT 2A 受體阻斷劑，如阿立哌唑。④選擇性多巴胺D2/D3 受體阻斷劑，如氨磺必利。不同的抗精神病藥物與多巴胺D2 受體的親和力、透過血腦屏障的能力、對多巴胺D2 受體的激動/抑制作用等因素的差異均會引起PRL 水平的不同[10]。研究發(fā)現(xiàn)，位于血腦屏障的P 糖蛋白（Pglycoprotein，P-gP）是外排轉(zhuǎn)運體之一，可影響透過血腦屏障的抗精神病藥物的藥量，且多種抗精神病藥均是P-gp 的底物[11]。其中，利培酮親脂性較差，屬于P-gp 較強的底物，因此透過血腦屏障的能力較弱，可更多地作用于位于血腦屏障外的垂體前葉多巴胺D2 受體，從而對PRL 水平升高的影響更為明顯[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)四種抗精神病藥物治療12 w 后，血清PRL、MPRL 均存在不同程度升高現(xiàn)象，與治療前相比，利培酮組血清PRL、MPRL 水平升高較為明顯，同期均高于其他三組，與上述分析相符。此外，奧氮平、阿立哌唑，作用于垂體前葉多巴胺D2 受體的藥量相對較少，對PRL 水平影響較利培酮低；喹硫平并非P-gp 底物，反而是其抑制劑，透過血腦屏障的能力強，殘留于垂體前葉含量少，使得PRL 釋放量相對較少。本研究也顯示，相比阿立哌唑組、奧氮平組，治療12w 后喹硫平組血清PRL、MPRL水平相對較低。另外，本研究對用藥不良反應(yīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，四組間不良反應(yīng)相比無顯著差異，用藥期間，患者對于不良反應(yīng)均可耐受，提示上述藥物治療精神分裂癥具有一定用藥安全性。

綜上所述，喹硫平、利培酮、阿立哌唑、奧氮平治療精神分裂癥患者，能有效減輕臨床癥狀，且效果相當(dāng)，患者均能耐受；其中利培酮能顯著升高血清PRL、MPRL 水平，而其他藥物對泌乳水平影響并不明顯。