妊娠期李斯特菌病的臨床特點(diǎn)和妊娠結(jié)局影響因素分析

金霞芳 徐鵬

單核增生李斯特菌（Listeria monocytogenes,LM）是一種嚴(yán)重的食源性病菌，為無(wú)芽孢桿狀結(jié)構(gòu)，革蘭染色陽(yáng)性的兼性厭氧菌[1]，能在低溫、酸性和高鹽等多種不利環(huán)境下生存。LM在自然界中分布廣泛，土壤、污水、蔬菜甚至動(dòng)物飼料中均可檢出[2]。盡管LM感染較少見[3]，但在國(guó)外LM是引起死亡的第3位食源性病菌。LM感染具有發(fā)病率低，入院率、病死率（20%～50%）高的特點(diǎn)，臨床以胃腸炎、敗血癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染為主[4]。值得注意的是，LM對(duì)妊娠結(jié)局的影響較為明顯，可造成胎兒流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)及新生兒李斯特菌病[1]。研究表明，妊娠期婦女感染LM的風(fēng)險(xiǎn)是全人群的10～20倍，可能與其妊娠期細(xì)胞免疫水平下調(diào)有關(guān)[5]。近年來(lái)隨著食品安全管理意識(shí)和技術(shù)水平的提高，妊娠期LM感染的發(fā)病率已有所下降[6]。然而妊娠期LM感染存在無(wú)癥狀的特點(diǎn)，發(fā)病率可能被低估。由于該病對(duì)胎兒和新生兒可造成嚴(yán)重不良后果，因此，開展LM對(duì)妊娠期婦女及胎兒影響的研究十分必要。本研究回顧性分析嘉興市婦幼保健院既往收治的妊娠期李斯特菌病孕婦的臨床特點(diǎn)及妊娠結(jié)局影響因素，以期為臨床上合理診治該病提供幫助。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年1月至2020年5月在本院分娩并被診斷為妊娠期李斯特菌病的孕婦14例，既往無(wú)基礎(chǔ)疾病，年齡（27.8±4.2）歲，發(fā)病孕周（27±9）周。診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕婦出現(xiàn)胎膜早破、發(fā)熱及其他感染癥狀的臨床表現(xiàn)，并從其血液、腦脊液、胎盤、羊水、產(chǎn)道分泌物等臨床標(biāo)本中分離出LM。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過(guò)本院電子病歷系統(tǒng)回顧性收集14例孕婦的相關(guān)臨床資料，以出院為觀察終點(diǎn)。包括孕婦年齡、孕周、臨床表現(xiàn)、治療轉(zhuǎn)歸及胎兒結(jié)局等。

1.2.2 細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定 將采集的羊水、宮頸分泌物接種于哥倫比亞血瓊脂培養(yǎng)基上；全血先注入血培養(yǎng)瓶，隨后將上述培養(yǎng)物放入梅里埃Bact/ALTERT3D 240全自動(dòng)血培養(yǎng)儀中培養(yǎng)，待陽(yáng)性報(bào)警后接種于哥倫比亞血瓊脂培養(yǎng)基，置于5%CO2孵育箱，37℃培養(yǎng)24 h，對(duì)灰白色、不透明、光滑，直徑1～2 mm菌落、革蘭染色陽(yáng)性的桿狀菌進(jìn)行API Listeria鑒定。儀器和設(shè)備均購(gòu)自法國(guó)梅里埃公司。

1.2.3 藥敏試驗(yàn) 采用微量肉湯稀釋法檢測(cè)LM耐藥性，參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）準(zhǔn)則執(zhí)行，青霉素、復(fù)方磺胺、氨芐西林、哌拉西林他唑巴坦鈉、紅霉素、美羅培南等粉末購(gòu)自英國(guó)OXOID公司。

2 結(jié)果

2.1 妊娠期李斯特菌病孕婦圍生期臨床癥狀 14例孕婦中，10例（71.43%）出現(xiàn)臨床癥狀，以發(fā)熱伴上呼吸道感染等流感樣癥狀為主9例、單純腹脹1例，無(wú)明顯癥狀4例。發(fā)熱孕婦中，低熱1例，中等發(fā)熱3例，高熱3例，體溫不詳者2例，見表1。

2.2 治療轉(zhuǎn)歸及妊娠結(jié)局 14例孕婦經(jīng)治療后轉(zhuǎn)歸結(jié)局良好（好轉(zhuǎn)6例、治愈8例）。入院后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)各項(xiàng)炎性指標(biāo)均不同程度高于正常值，其中WBC為13.45（8.83，20.10）×109/L，降鈣素為 0.17（0.12，0.26）ng/ml，CRP為 58.3（31.1，109.7）mg/L。細(xì)菌培養(yǎng)前治療初選藥物：頭孢唑肟4例，頭孢西丁3例，哌拉西林他唑巴坦鈉、美羅培南各2例、頭孢唑林、拉氧頭孢、阿奇霉素各1例。細(xì)菌培養(yǎng)明確病原體后調(diào)整了治療方案。14例胎兒的胎齡為12～39周，其中孕早期（＜13周）1例，孕中期（13～27周）6例，孕晚期（28～42周）7例。孕早、中期胎兒流產(chǎn)/死產(chǎn)7例；孕晚期胎兒活產(chǎn)5例，流產(chǎn)/死產(chǎn)2例，見表1。

表1 14例孕婦臨床資料及妊娠結(jié)局

2.3 病原學(xué)檢查及藥敏結(jié)果 所有標(biāo)本（其中全血10例，羊水2例，生殖道分泌物2例）均培養(yǎng)出LM。LM對(duì)青霉素、復(fù)方磺胺、氨芐西林、哌拉西林他唑巴坦鈉敏感性為100.0%（14/14），對(duì)紅霉素、美羅培南敏感性為78.6%（11/14）。

2.4 妊娠結(jié)局的影響因素分析 由于樣本量較少，本研究對(duì)可能影響妊娠結(jié)局的預(yù)后因素采用Fisher確切概率法，結(jié)果顯示，感染LM出現(xiàn)臨床癥狀的孕婦活產(chǎn)數(shù)與未出現(xiàn)臨床癥狀的孕婦活產(chǎn)數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），孕早、中期活產(chǎn)數(shù)與孕晚期活產(chǎn)數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 影響妊娠結(jié)局的預(yù)后因素（例）

3 討論

LM是一種嚴(yán)重的致命性食源性病菌，所致疾病具有發(fā)病率低、病死率高的特點(diǎn)[2，4]。目前全球每年新發(fā)李斯特菌病約23 150例，其中死亡占23.60%，傷殘調(diào)整壽命年約為172 823年。值得注意的是，每年新發(fā)的LM患者中，妊娠期孕婦就占20.7%，病死率更是高達(dá)14.9%。孕婦感染LM后可無(wú)任何癥狀或僅表現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等流感樣癥狀，一般預(yù)后良好，但LM對(duì)胎兒和新生兒的影響卻十分嚴(yán)重，常可發(fā)生不良的妊娠結(jié)局[5，7]。妊娠期婦女為減少與胎兒的免疫排斥反應(yīng)，會(huì)相應(yīng)下調(diào)免疫水平尤其是細(xì)胞免疫水平，導(dǎo)致其對(duì)LM更易感[8]。研究表明，妊娠期女性感染LM的風(fēng)險(xiǎn)是全人群的10～20倍[5]，是正常育齡女性的115倍[9]。盡管孕婦患病后癥狀輕微或無(wú)癥狀，且經(jīng)治療后轉(zhuǎn)歸良好，但常會(huì)發(fā)生不良的妊娠結(jié)局，如流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒敗血癥、腦膜炎等[10]。

既往研究表明，感染LM出現(xiàn)臨床癥狀的妊娠期女性更有可能發(fā)生流產(chǎn)或死產(chǎn)[11]。本研究14例妊娠期李斯特菌病孕婦中，有10例出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，且僅1例有癥狀的孕婦成功活產(chǎn)；而無(wú)癥狀的4例孕婦全部活產(chǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是由于有癥狀的孕婦發(fā)生感染的時(shí)間在孕早、中期（本研究有50%孕婦發(fā)病時(shí)間在28周前，且均有類流感樣癥狀）或是因攝入的LM劑量過(guò)高有關(guān)。妊娠期LM感染的診斷難點(diǎn)在于缺乏早期的特異性指征，診斷仍依賴于細(xì)菌培養(yǎng)，盡管細(xì)菌培養(yǎng)特異度高但具有一定的滯后性。一般認(rèn)為若能在收治患者的早期，及早抗生素治療可獲得良好的妊娠結(jié)局[5]。本研究中有9例孕產(chǎn)婦表現(xiàn)出發(fā)熱、畏寒、全身肌肉酸痛等流感樣癥狀，且炎性指標(biāo)均明顯高于正常值，盡管所有孕婦最終通過(guò)血液、羊水或生殖道分泌物培養(yǎng)出LM，但從入院到確診一般需要3～5 d，根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案可能存在一定的治療延誤，因此筆者建議在收治孕產(chǎn)婦后，若懷疑為L(zhǎng)M感染，不論細(xì)菌培養(yǎng)是否陽(yáng)性都應(yīng)及時(shí)選用LM敏感的抗生素進(jìn)行治療。此外，LM發(fā)病的孕周也被認(rèn)為是影響妊娠結(jié)局的重要因素[11]，由于妊娠期LM病例較少，筆者將孕早、中期合并，與孕晚期進(jìn)行比較，結(jié)果顯示孕早、中期發(fā)病的7例孕婦無(wú)一例活產(chǎn)，而孕晚期發(fā)病的孕婦有5例活產(chǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著孕周的增長(zhǎng)，感染LM的孕婦更可能活產(chǎn)，可能與胎兒在孕晚期抵抗力更強(qiáng)、免疫系統(tǒng)發(fā)育完善有關(guān)。因此感染LM的孕周是評(píng)估能否活產(chǎn)的又一重要指征，本研究結(jié)果也與既往研究一致[11-12]。

目前LM對(duì)大多數(shù)抗生素敏感，CLSI推薦的3種首選藥物為青霉素、氨芐西林和復(fù)方磺胺甲吧惡唑。國(guó)家食品安全監(jiān)測(cè)中心也曾對(duì)15種抗生素的耐藥性進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示LM平均耐藥率為6.82%，對(duì)四環(huán)素的耐藥最為普遍，達(dá)5.69%，對(duì)強(qiáng)力霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星和鏈霉素也具有耐藥性，需要注意的是不同省份和食品中的耐藥性存在差異[13-14]。此外，研究表明第三代頭孢菌素對(duì)治療LM一般無(wú)效，臨床醫(yī)生往往根據(jù)治療經(jīng)驗(yàn)使用頭孢類藥物導(dǎo)致病情延誤[15]。本研究中，對(duì)14例患者初次治療的藥物中大多為頭孢菌素類，治療數(shù)日發(fā)現(xiàn)患者抗感染無(wú)效，且炎性指標(biāo)未降低，在細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性后才選用LM敏感抗生素，故對(duì)治療有一定的延誤。提示臨床醫(yī)生今后在高度懷疑LM感染時(shí)，應(yīng)盡早選用敏感的抗生素。本研究LM的藥敏結(jié)果顯示，青霉素、復(fù)方磺胺、氨芐西林、哌拉西林他唑巴坦鈉敏感性均為100.0%，紅霉素、美羅培南敏感性均為78.6%。這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道結(jié)果相似[13-14]。此外，還應(yīng)注意抗生素的合理使用，減少耐藥性的產(chǎn)生。

盡管妊娠期LM病例較少見，但孕期感染LM對(duì)妊娠結(jié)局有重要影響，因此對(duì)不明原因發(fā)熱、類流感樣癥狀的孕婦，應(yīng)及早使用適宜的抗生素治療，此外本研究顯示發(fā)病的孕周時(shí)間和是否出現(xiàn)臨床癥狀是影響妊娠結(jié)局的重要因素，及早干預(yù)對(duì)獲得良好的妊娠結(jié)局是十分必要的。