睪酮替代治療對遲發性性腺功能減退癥患者下尿路癥狀影響的Meta分析

薛 耀，張 奧，郭 強，郝 川，蘭曉煦

(1.山西醫科大學研究生院，山西太原 030000；2.山西醫科大學第二醫院泌尿外科，山西太原 030000)

遲發性性腺功能減退癥(late-onset hypogonadism，LOH)是一種與年齡增長密切相關的臨床與生物化學綜合征，主要為老年男性血清睪酮水平降至年輕健康成年男性正常睪酮參考范圍值以下，睪酮水平下降會引起體能減退、性功能障礙與心理障礙等表現，使患者生活質量受到影響，嚴重者出現多器官損傷[1]。盡管睪酮替代療法(testosterone replacement therapy，TRT)已被證明可有效緩解睪酮缺乏引起的相關癥狀，但仍未得到廣泛認可而應用于臨床。理論上TRT可能增加前列腺體積(prostate volume，PV)、促進良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)的發展、加劇下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)以及影響血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)的水平[2]，但臨床上TRT對下尿路癥狀的影響尚不明確，因此我們就現有隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)文獻進行研究，評估其安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索運用計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、萬方數據庫，篩選自建庫至2020年8月關于TRT對LOH患者下尿路癥狀影響的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)并輔以手工檢索法，排除不合格的文獻。中文關鍵詞：“睪酮”“遲發性性腺功能減退癥”“下尿路癥狀”“前列腺特異性抗原”“前列腺體積”“最大尿流率”“隨機對照實驗”；英文關鍵詞：“Testosterone”“late-onset hypogonadism”“lower urinary tract symptoms”“prostate-specific antigen”“prostate volume”“maximum flow rate”“randomized controlled trial”。

1.2 納入與排除標準文獻納入標準：①研究類型：RCT，限中、英文。②研究對象：睪酮替代治療遲發性性腺功能減退癥患者。③干預措施：試驗組為睪酮替代治療組、對照組即安慰劑組。在本Meta分析中，為減少研究時間長短對結果的干擾，將根據治療時間進行亞組分析：治療12～36個月者為長期組，6～≤12月者中期組，≤6個月者為短期組。④至少報告一個結局指標：國際前列腺癥狀評分(International Prostate Symptom Score，IPSS)、前列腺體積(prostate volume，PV)、最大尿流率(maximum flow rate，Qmax)、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)。

排除標準：①非RCT；②重復發表；③文獻數據不完整或無法提?。虎芫C述、個案報道、書信、會議論文。

1.3 資料提取與文獻質量評估由2名評價員根據納入和排除標準獨立篩選文獻，而后交叉核對，如遇分歧，通過討論或咨詢第三方裁定。隨機對照試驗使用Cochrane 偏倚風險評估工具進行評估(圖1)。

圖1 納入研究偏倚評估合并風險

1.4 統計學分析運用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行數據分析，對連續型變量資料采用MD或SMD及95%CI，P<0.05為差異有統計學意義。采用χ2檢驗分析各研究間的統計學異質性，若I2<50%，則納入研究的異質性小，采用固定效應模型進行合并；若I2≥50%，則納入的研究異質性大，分析異質性產生的原因，并考察單項研究對總合并效應量的影響，排除影響較大的研究。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只對其進行描述性分析。

2 結 果

2.1 納入文獻及質量評價檢索出文獻1 243篇，篩選標題和摘要確定了25篇文獻。閱讀全文并嚴格按照納入和排除標準，最終納入19篇文獻[3-21]，均為RCT，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2Meta分析結果

2.2.1IPSS評分 16篇文獻[3-17,21]報告了IPSS的評分數據，異質性檢驗示I2=23%，采用固定效應模型，結果顯示短期與長期的睪酮替代組與對照組(安慰劑組)相比，IPSS評分差異無統計學意義(MD=-0.27，95%CI：-0.59～0.04，P=0.09)(圖2)。

圖2 睪酮替代組與對照組IPSS評分比較的Meta分析

2.2.2PV 8篇文獻[6-7,9-10,18-21]報道了PV的數據，各研究間隨訪時間跨度較大，根據隨訪時間分亞組行Meta分析，異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型，結果顯示與安慰劑組相比，短期TRT治療前列腺的體積增大(MD=2.48，95%CI：1.32～3.65，P<0.05)，中期及長期TRT治療前列腺的體積差異無統計學差異(P>0.05，圖3)。

圖3 睪酮替代組與對照組前列腺體積比較的Meta分析

2.2.3Qmax2篇文獻[9,12]報道了Qmax的數據，異質性檢驗I2=75%，采用隨機效應模型，兩組Qmax的差異無統計學意義(MD=-0.16，95%CI：-2.27～1.95，P=0.88)(圖4)。

圖4 睪酮替代組與對照組最大尿流率比較的Meta分析

2.2.4PSA 17篇文獻[3-4,6-20]提供了PSA的數據，因各研究隨訪時間跨度較大，根據隨訪時間不同分亞組進行Meta分析，異質性檢驗I2=67%，采用隨機效應模型，短期、中期及長期TRT組與安慰劑組對LOH患者PSA影響無統計學差異(圖5)。

圖5 睪酮替代組與對照組PSA水平比較的Meta分析

3 討 論

隨著全社會人口老齡化進程的加快，LOH作為影響中老年男性健康和生活質量的重要疾病之一，近年來引起男科醫師的廣泛關注。研究表明男性從40歲開始出現總血清睪丸激素水平下降，到70歲時30%的男性符合LOH的診斷標準[22-23]。前列腺增生和前列腺癌發展依賴于雄激素，TRT是否會增加前列腺癌或BPH風險，尚無最終定論[24-27]，因此有必要進行薈萃分析。

本研究納入19篇RCT，共2 479例患者。Meta分析結果示短期TRT會增加PV及降低Qmax，但TRT不會加重下尿路癥狀。傳統觀念認為，TRT會增加PV、IPSS，進而加重LUTS。但是，TAN等[21]研究表明，隨著年齡的增長，血清睪酮水平降低與血清雌二醇水平升高才是增加前列腺體積、加重LUTS的重要因素，這顯然和前列腺增生依賴雄激素的理論不完全相符。雄激素的飽和模型理論認為每個細胞上雄激素受體結合位點有限，它與雙氫睪酮結合存在高度特異性，隨著睪酮濃度的增加，刺激前列腺的生長，當達到睪酮受體平臺期或睪酮濃度超過該平臺期時前列腺體積幾乎不變。本Meta結果顯示短期內前列腺體積增加，而中、長期前列腺體積未見變化可通過該理論解釋。另外，前列腺組織具有較差的通透性以及獨特的微環境，這也可能是主要的一個原因[28]。納入的研究發現TRT并未惡化LUTS，部分還改善了LUTS，可能與睪酮恢復α1腎上腺素能受體功能、促進5型磷酸二酯酶活性提高cGMP 水平、增加內皮素、Rho激酶活性及神經型一氧化氮合酶的表達擴張血管等因素共同降低尿道平滑肌張力和改善膀胱、尿道供血有關[29-35]。另一些研究發現，TRT療法還可通過增加膀胱容量和順應性，并降低LOH男性最大流量時的逼尿肌壓力來改善下尿功能[34-35]。

另外，Meta分析結果表明睪丸替代治療并未促進PSA升高，進而增加前列腺癌的風險。睪丸激素可能促進前列腺癌發生與發展，然而有研究表明睪酮替代治療并未對前列腺組織內的雄激素水平和細胞功能造成影響，生理水平的睪酮激素變化對前列腺癌的影響很小，而低睪酮激素水平才與前列腺癌的高風險相關[36]，對于進展期前列腺癌，血清睪酮的正常水平對前列腺癌則有保護作用[36-39]。也就是說只有在飽和濃度以下，睪酮濃度越高，前列腺或前列腺癌生長就越快，達到雄激素受體上限，即使睪酮水平再高，也無法與受體結合發揮作用。

本研究存在一定的局限性，首先對于LOH患者是否合并其他疾病(前列腺炎、膀胱功能障礙)等可能影響IPSS水平變化的因素未進行研究。對于給藥方式、劑量的限定及睪丸激素水平的測量方法未進行嚴格規范可能存在潛在的異質性。另外，長時間隨訪的研究數目較少，因此對于患者遠期下尿路癥狀及PSA的影響有限，仍需長期的隨訪。

綜上所述，短期TRT可能會增加前列腺體積，但對IPSS、最大尿流率及PSA水平無明顯影響。