術前全身免疫炎癥指數與纖維蛋白原聯合評分對上尿路上皮癌患者預后生存的評估價值

朱安利，胡可義，陳仁富，孫曉磊，彭云鵬，王軍起

(1.徐州醫科大學研究生學院，江蘇徐州 221004；2.徐州醫科大學附屬醫院泌尿外科，江蘇徐州 221000)

上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是起源于腎盂或輸尿管的惡性腫瘤，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。由于其高度侵襲性的臨床和生物學特性，大約60%的UTUC患者在就診時已經侵犯肌層，而膀胱癌患者所占比例僅15%[2]。根治性腎輸尿管切除術聯合膀胱袖狀切除(radical nephroureterectomy，RNU)是治療UTUC的金標準，但仍存在術后復發率較高且預后較差的問題[3-4]。因此，尋找簡便易得的預后指標用于評估UTUC患者的預后顯得尤為重要。近年來，研究顯示炎性反應和凝血纖溶系統在腫瘤的發生發展中發揮著極為重要的作用，其與腫瘤的生長、侵襲及轉移密切相關[5-6]。全身免疫炎癥指數(Systemic immune-inflammation index，SII)是基于中性粒細胞、血小板、淋巴細胞3種炎癥及免疫細胞計數構成的一種新型預后預測指標。既往有研究報告，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)的升高與某些類型的腫瘤進展相關，并且是預測淋巴結轉移的有效指標[7]。然而，術前SII聯合FIB評分能否預測UTUC患者術后的預后目前尚無報道。因此本研究擬探討術前SII聯合FIB評分對 UTUC患者預后的評估價值，為該類患者預后的評估提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析自2014年1月至2018年12月在徐州醫科大學附屬醫院接受手術治療的 138 例UTUC的患者的臨床資料。納入標準：①手術方式均為腹腔鏡下腎輸尿管根治性切除術；②術后經病理確診為UTUC的患者；③患者均未接受術前輔助化療、放療或其他抗腫瘤治療。排除標準：①隨訪資料及術前血常規及凝血功能資料不全；②術前3個月接受抗凝治療，有出血征象或者合并血液系統疾病者；③合并全身感染或者自身免疫性疾病者；④合并嚴重的心肺肝腎功能障礙及其他器官惡性腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1研究方法 收集患者臨床病理資料，如年齡、性別、術前腎積水、血尿、患者腫瘤的位置、大小、組織學分級、病理分期、有無淋巴結轉移等。患者術前1周抽取外周靜脈血，行血常規及凝血功能檢測，計算SII(SII=中性粒細胞計數×血小板細胞計數/淋巴細胞計數)并記錄FIB值。采用受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線確定SII及FIB的最佳截點并進行分組計算SII-FIB評分。

1.2.2隨訪 本研究采用門診或者電話隨訪，首次隨訪時間為術后1個月，隨訪資料包括病史、體格檢查、血液檢查、尿脫落細胞學檢查、胸部以及腹部盆腔CT檢查。術后1年內每隔1～3個月進行隨訪1次，術后第2年起每半年隨訪 1次，術后第3年起每年隨訪1次。主要隨訪終點為腫瘤特異性生存期(cancer specific survival，CSS)，以患者手術時間作為起點，因腫瘤原因死亡的時間作為終點，此期間即為CSS。

1.3 統計學處理采用SPSS 26.0 統計軟件處理數據。建立ROC曲線，將約登指數(約登指數=敏感度+特異度-1)最大點對應的臨界值確定為SII及FIB的最佳截斷值并計算敏感度、特異度及曲線下面積。根據最佳截斷值對患者進行分組。計數資料采用例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。通過Kaplan-Meier法進行生存分析，繪制生存曲線。采用Cox回歸模型單因素和多因素分析影響UTUC患者腫瘤特異性生存期的危險因素。以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 術前SII及FIB最佳截點的選取如圖1所示，采取ROC曲線進行分析，術前SII預測UTUC預后的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.743(95%CI：0.657～0.829)，最佳截斷值為634.2，此時其敏感度和特異度分別為71.1%、71.0%；術前FIB預后的AUC為0.785(95%CI：0.706～0.864)，最佳分界點為3.17，此時其敏感度和特異度分別為82.2%、67.7%。

圖1 ROC曲線SII及FIB最佳截斷值的選取

2.2 術前SII-FIB評分與UTUC臨床病理指標的關系分別按照上述 ROC 曲線的 SII與 FIB 最佳截斷值對患者進行分組。SII-FIB評分組如下：SII<634.2且FIB<3.17 g/L為SII-FIB 0分組(n=55)，SII≥634.2 或 FIB≥3.17 g/L為 SII-FIB 1分組(n=40)，SII≥634.2且FIB≥3.17 g/L為SII-FIB 2分組(n=43)。結果顯示術前SII-FIB評分與術前合并血尿、腎積水、腫瘤直徑大小、病理T分期、淋巴結轉移及組織分化程度有關(P<0.05)，而與年齡、性別、有無吸煙史、是否合并膀胱癌及腫瘤位置無明顯相關性(P>0.05)。詳見表1。

表1 術前SII-FIB評分與UTUC臨床病理指標的關系 [例(%)]

2.3 術前SII、FIB及SII-FIB評分對UTUC患者生存率的影響隨訪結束時SII<634.2組的患者的CSS顯著高于SII≥634.2組，分別為83.5%和45.8%，差異具有統計學意義(圖2A,P<0.001)。FIB<3.17 g/L組的CSS為88.7%，而FIB≥3.17 g/L組則為44.8%，差異具有統計學意義(圖2B,P<0.001)。對SII-FIB評分不同組別進行組間生存率的比較，結果顯示SII-FIB 0、1、2分組的CSS分別為 92.7%、67.5%和34.9%，SII-FIB 2分組總體CSS分別低于SII-FIB 0、1分組，組間差異均具有統計學意義(圖2C，P<0.001)。

SII：全身免疫炎癥指數；FIB：纖維蛋白質。

2.4 影響UTUC患者預后的Cox單因素和多因素分析將可能影響UTUC患者預后的因素逐步引入Cox比例風險模型，單因素分析提示患者年齡、術前合并腎積水、組織分化程度、病理T分期、淋巴結轉移以及SII-FIB評分是影響UTUC患者術后生存的因素(P<0.05)。在控制了可能的影響因素后，對患者生存預后進一步行Cox多因素回歸分析，結果表明年齡、病理T分期、淋巴結轉移及SII-FIB 評分是影響UTUC患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。

表2 影響UTUC患者預后的Cox單因素分析及多因素分析

3 討 論

目前臨床上評估UTUC患者預后的主要指標和依據包括腫瘤的病理分期、G分級、淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion,LVI)等，而腫瘤的病理學類型、分期及分級指標大多在術后才可明確[8]。因此，若術前能夠獲得一些可以評估預后的相關指標，這將有助于提高UTUC患者不良預后風險的準確性，并有助于臨床醫生針對患者進行個體化的臨床決策和術后的監測隨訪。

近年來，炎癥相關因子在惡性腫瘤中的作用受到越來越多的關注，包括中性粒細胞、血小板和淋巴細胞，它們在腫瘤相關炎癥的微環境中是血管生成、侵襲和轉移過程中的主要貢獻者[9]，而SII是基于中性粒細胞、血小板及淋巴細胞計算出的一個新型的炎癥指數,現已被證實是影響非小細胞肺癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌等多種腫瘤的預后因素[10]。中性粒細胞通過吸引炎癥因子來建立腫瘤細胞生長所需的微環境，同時中性粒細胞可以滅活T細胞，保護癌細胞逃避免疫監視[11]。血小板數量的增多可誘導腫瘤細胞的上皮-間質轉化[12]，保護癌細胞免受免疫細胞的細胞毒作用，促進癌細胞的外滲[13]，從而導致癌癥的發生和發展。相反，淋巴細胞通過分泌細胞因子，包括干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α，促進細胞死亡來發揮抗腫瘤作用，淋巴細胞減少表明免疫監視受損,更有利于腫瘤傳播[14]。因此，外周血中SII較高通常反應患者較重的全身炎性反應和較差的抗腫瘤免疫功能,這就更有利于腫瘤細胞的侵襲和轉移,導致患者遠期預后更差。臨床觀察腫瘤浸潤深度越深、組織分化程度越差、TNM分期越晚表明腫瘤的侵襲性越強，對患者機體的攻擊越大。因此 SII 數值大小一方面與腫瘤的侵襲程度和組織分化有關，另一方面與患者的預后相關。生存分析顯示 SII 低組CSS明顯優于SII高組。

FIB在多種惡性腫瘤如食道癌、胃癌、卵巢癌均具有預測患者生存的作用[15-17]。首先，凝血水平的升高通過激活巨噬細胞和分泌多種細胞因子和趨化因子，包括核轉錄因子-κB、腫瘤壞死因子和巨噬細胞炎性蛋白-1來促進腫瘤生長[18]。其次，腫瘤細胞保留纖維蛋白原受體，纖維蛋白原受體起到連接纖維蛋白原分子與腫瘤細胞的作用，從而增強腫瘤細胞栓子在靶器官血管系統中的內皮粘附。這就使得轉移成為可能，并連續提高轉移細胞的存活率[19]此外，FIB與幾種生長因子的相互作用也可能在促進腫瘤細胞的粘附、增殖和遷移方面發揮作用[20]。本研究中，FIB高值組患者的CSS明顯較低值差。

本研究發現，術前SII以及FIB可預測UTUC患者術后的預后情況，SII聯合FIB對提高預測腫瘤患者預后的價值較單獨檢測SII、FIB時有提高，可能的原因是SII和FIB分別從機體炎癥免疫狀態與凝血功能水平方面來反映腫瘤細胞增殖轉移情況，雙指標更能減少組織和機體反映等方面的個體差異對預測結果的影響，提高預測結果準確性。同時本研究根據SII-FIB評分將患者分為3個不同的風險組，發現高分組的UTUC患者中，術前合并腎積水、不良的臨床病理參數(較大的腫瘤直徑、TNM分期升高、組織分化差)占比均較高，這也支持該指標與UTUC患者預后不良相關的假設。Cox回歸單因素、多因素分析均顯示，SII-FIB 評分是影響UTUC患者預后的獨立危險因素，SII-FIB 2分組累積生存率低于SII-FIB 1分組及0分組，表明高SII-FIB組患者預后不良，提示臨床應對患者進行風險分層對 SII-FIB高分組的UTUC 患者應重點關注，盡可能提供個體化的聯合治療。

綜上所述，術前SII聯合FIB評分可作為判斷UTUC患者預后的有效預測指標，外周血細胞計數和凝血功能是一項安全、無創、價廉的檢驗方法，SII與FIB的聯合可以幫助臨床醫生對UTUC患者采取個體化的治療方法，指導患者術后的隨訪和治療。本研究尚存在一些不足之處。首先，本研究是單中心回顧性研究，存在難以避免的選擇偏倚。其次，并未對患者術后的炎性指標進行有規律地檢測，進而無法進一步探討患者手術前后炎性指標的變化及其與腫瘤預后關系。SII-FIB評分對UTUC患者預后的意義還需更大樣本量的前瞻性研究進一步證實。