DR患者黃斑中心凹下脈絡膜厚度與年齡及病程的相關性分析

李 翔,鄧 穎，李新宇，廖林麗，彭清華

?KEYWORDS: type 2 diabetes; retinopathy; subfoveal choroid thickness

0引言

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種以高血糖為特征，由多基因遺傳和環境等因素引起機體胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙，進而糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂的內分泌代謝性疾病[1]。據國際糖尿病聯盟(international diabetes federation，IDF)發布的數據顯示[2]，2017年全球約有4.25億成年人罹患糖尿病，預測未來的2045年時，糖尿病患者總數將上漲至6.29億。統計數據還顯示，至2017年底，我國國內共有約1.144億人患有糖尿病(20～79歲)，其中年齡在65歲以上的老年患者占3 410萬，糖尿病總患病率約為10.9%，可見現今的中國己經成為了糖尿病患者數量最龐大的國家。而糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見且嚴重的微血管并發癥之一[3]。

目前對糖尿病視網膜微血管病變的研究，主要集中在視網膜血管系統的研究，其次是對脈絡膜血管系統的研究。視網膜血管系統營養內層細胞，脈絡膜血管系統營養外層細胞，其中黃斑部供給則是完全依賴脈絡膜血管系統[4]。脈絡膜血管系統的損傷可能對視網膜組織造成嚴重損害，尤其是在黃斑區，黃斑中心凹脈絡膜厚度的變化與糖尿病以及糖尿病微血管病變的進展息息相關。OCT的分辨率對視網膜結構進行非侵入性的可視化，是現代醫學中最有力的活體診斷工具之一。新的頻掃OCT技術可提供更快的掃描，其更長的波長允許更快和更深入的眼底結構的可視化，包括脈絡膜的評估。本研究利用EDI-OCT分析測量DR患者黃斑中心凹下脈絡膜厚度(subfoveal choroid thickness，SFCT)，觀察SFCT的變化，探討SFCT與糖尿病以及糖尿病引起的視網膜病變的關系。

1對象和方法

1.1對象本研究納入152例有效病例，均來源于2019-05/2020-09湖南中醫藥大學第一附屬醫院眼科、內分泌科住院部及門診患者。同時選取同院體檢中心健康體檢者85例作為對照組。根據2型糖尿病(T2MD)患者眼底情況，分為兩組：合并糖尿病視網膜病變患者為DR組，未合并糖尿病視網膜病變患者為NDR組；后續根據DR臨床分期，其中DR組分為輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR和PDR。參照聯合國世界衛生組織對年齡的分段分為18～44歲(青年組)、45～59歲(中年組)、60～75歲(老年組)3個年齡段。

1.1.1診斷標準2型糖尿病診斷標準依據中國糖尿病診斷標準[中國2型糖尿病防治指南(2017年版)][5]。DR的診斷標準以及分期標準根據2020年美國眼科學會發布的《糖尿病視網膜病變臨床指南》[6]。

1.1.2納入標準對照組：年齡18～75歲的湖南中醫藥大學第一附屬醫院健康體檢者，無心腦血管、內分泌、呼吸系統等全身疾病；無青光眼、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞等出現眼底改變的眼科疾患，以單眼為研究對象。2型糖尿病組：(1)符合西醫診斷標準，且具有眼底專科檢查結果(OCT、眼底照相)的2型糖尿病患者；(2)年齡18～75歲；(3)知情同意，志愿受試；(4)病例來源：湖南中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科、眼科。以單眼為研究對象，即患者只要有1眼符合納入標準，且此眼不屬于排除標準情況，此眼即可入選。如果雙眼均符合者，以眼底改變嚴重的那只眼為主要研究眼；如果雙眼改變接近，即隨機納入1眼。

1.1.3排除標準(1)眼底專科檢查不全者；(2)1型糖尿病患者，其他原因導致血糖升高者，妊娠哺乳期婦女或者是精神病患者；(3)合并其他眼部疾病患者(如青光眼、白內障、高度近視、視網膜脫離、視網膜中央靜脈阻塞、玻璃體混濁等)，眼底激光治療后患者；(4)合并嚴重的心、肝、腎等原發性疾病以及高血壓(收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥100mmHg)等疾病患者。

1.1.4剔除標準(1)違反納入標準及排除標準的病例；(2)納入后采集的信息不全，無法進行統計分析評價的病例。

1.1.5儀器設備頻域相干光斷層掃描儀(SD-OCT)，由受過眼科專科檢查培訓的眼科研究生完成。OCT檢查采用EDI模式。由眼科副主任以上級別的醫生對OCT結果進行辨別診斷。

1.2方法脈絡膜厚度測量：將原始的OCT圖片導入Imaging Pro Plus中。脈絡膜厚度為鞏膜前表面到Bruch膜后界垂直距離，標記Bruch膜以及鞏膜高反光線的輪廓，測量橫向與縱向掃描獲得的SFCT，SFCT為兩者的平均值(圖1)。整個測量均由同一人完成。

圖1 Bruch膜后界到脈絡膜鞏膜交界面的垂直距離，標記為SFCT。

2結果

2.1T2DM組與對照組SFCT的比較T2DM組與對照組SFCT比較，差異有統計學意義(P<0.001)，性別及年齡差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 T2DM組與對照組的SFCT比較

2.2兩組不同性別的SFCT比較T2DM組、對照組不同性別的SFCT比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組不同性別的SFCT比較

2.3NDR和DR組與對照組的SFCT比較NDR組、DR組、對照組SFCT比較，差異有統計學意義(P<0.001)。NDR組與DR組SFCT比較，差異有統計學意義(P=0.012)，對照組SFCT分別與NDR組、DR組比較，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表3。

表3 NDR組、DR組與對照組SFCT的比較

2.4SFCT與年齡及病程的相關性經Spearman相關性分析顯示，對照組的SFCT與年齡呈負相關(rs=-0.234，P<0.05)，其余各組的SFCT與年齡、病程無明顯相關性(均P>0.05)，見表4。

表4 不同組別SFCT與年齡、病程的相關性分析

2.5不同年齡階段的SFCT比較對照組不同年齡階段SFCT比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中老年組分別與中年組、青年組比較，差異均具有統計學意義(P=0.025、0.005)，見表5，圖2。T2DM組不同年齡階段SFCT比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表5 兩組不同年齡階段SFCT比較

圖2 兩組不同年齡階段的SFCT比較。

2.6DR不同分級之間與對照組的比較DR各級間的SFCT比較，差異有統計學意義(P<0.001)。經Games-Howell兩兩比較，NDR與輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR的SFCT比較，差異無統計學意義(P=0.988、0.849、0.975)；NDR與PDR的SFCT比較，差異有統計學意義(P=0.003)；輕度NPDR與中度NPDR、重度NPDR、PDR的SFCT比較，差異均無統計學意義(P=1.000、1.000、0.141)；中度NPDR與PDR的SFCT比較，差異有統計學意義(P=0.026)；重度NPDR與PDR的SFCT比較，差異無統計學意義(P=0.615)；對照組與輕度NPDR、中度NPDR的SFCT比較，差異有統計學意義(P=0.025、<0.001)；對照組與重度NPDR、PDR的SFCT比較，差異無統計學意義(P=0.419、0.999)，見表6。

表6 不同分級DR的SFCT比較

3討論

脈絡膜由外向內依次由脈絡膜上腔、大血管層、中血管層、毛細血管層、玻璃膜(Bruch膜)組成，位于視網膜與鞏膜之間。脈絡膜血管豐富，占眼球血液總量的90%左右，主要的功能是營養視網膜外層和玻璃體。由于脈絡膜具有血液入口小，血流緩慢，毛細血管通透性高等特點，易受到自身免疫、感染、代謝、血源性、腫瘤等因素的影響而發生病變。隨著SD-OCT技術的發展，脈絡膜結構可以被直接觀測，并具有無創性、重復性、成像直觀精準等特點，促進了對脈絡膜的相關研究[7]。已有相關研究表明脈絡膜厚度的變化對一些疾病的診治以及預后有重要價值[8-10]，在糖尿病以及糖尿病視網膜病變中的關于脈絡膜厚度的一些相關研究結果尚存在爭議。故本研究主要應用SD-OCT測量糖尿病患者的SFCT，觀察患者不同年齡、病程、病變時期SFCT的變化，旨在探索SFCT與糖尿病以及糖尿病引起的視網膜病變嚴重程度以及與年齡、病程的關系。

據有些研究報道[11]，正常健康男性的脈絡膜厚度較女性厚，但在本研究中SFCT與性別無明顯相關性，這與Ruiz-Medrano等[12]所做的多中心臨床研究的結果一致，即男性與女性在CT上沒有發現差異。但正常人年齡與SFCT呈負相關，暗示隨著年齡的變化，脈絡膜可能會發生結構以及功能的改變，這在相關研究中也得到了證明[13-16]。我們發現在對照組中不同年齡階段的SFCT也具有顯著差異，老年組SFCT較青年組以及中年組變薄，但青年組與中年組之間無明顯差異，以往研究也表明SFCT的變化與60歲以下年紀無關，60歲以上人群會隨著年齡增長SFCT出現變薄的情況[17-18]。而在T2DM組中，SFCT與年齡無明顯相關性，可能是由于疾病自身因素的影響導致SFCT發生偏差。

目前關于SFCT與DR以及糖尿病進展關系的一些研究結果尚未統一，甚至出現了截然相反的結果。一些研究顯示隨著病程延長以及DR嚴重程度的增加，SFCT變薄[19-21]，而有些研究則顯示隨著病程延長以及DR嚴重程度增加SFCT增厚[22]。在本次研究中，我們發現糖尿病病程與SFCT之間未呈現明顯的相關性，但糖尿病患者的眼底病變嚴重程度與SFCT有一定的相關性。

有研究表明糖尿病患者脈絡膜上的毛細血管存在萎縮和閉塞[23]，本次研究結果也發現糖尿病的SFCT較正常人變薄，并具有顯著性差異，這與國內外某些研究結果相一致[24-26]，這種情況就可能是在高血糖的環境下，脈絡膜毛細血管出現缺氧、閉塞、萎縮，脈絡膜血流量減少，從而出現脈絡膜變薄的情況。據一些研究報道[27-28]，DR患者的SFCT較NDR患者薄，這與本研究結果相反，我們的研究結果顯示，DR組的脈絡膜厚度較NDR組增厚。同時對DR進行分期發現，隨著眼底病變程度的增加，SFCT的厚度也在隨著增厚，這與Rewbury等[29]所得出研究結果相似，他們認為SFCT與DR的嚴重程度呈正相關。出現以上結果的原因，首先考慮在糖尿病患者中，由于脈絡膜無自主調節功能[30]，不能根據局部代謝因素自動調節血量，脈絡膜血流變緩，出現血管收縮、缺氧，致使毛細血管萎縮丟失，從而在NDR期發生早期糖尿病脈絡膜病變，SFCT變薄；其次是在DR期間，隨著糖尿病患者眼底病變程度的增加，發生DR、脈絡膜大血管壁、小血管以及毛細血管基底膜逐漸增厚[31]，從而導致脈絡膜增厚。

但我們發現SFCT在輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR之間增厚緩慢，在PDR中增厚明顯。這可能是由于糖尿病患者在未明顯發生視網膜病變的時候，出現了早期的脈絡膜血管病變，使SFCT隨著變薄，這也就能解釋在輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR之間脈絡膜為什么無顯著增加的原因。而隨著眼底病變嚴重程度增加，在PDR時期，脈絡膜血管嚴重擴張，血流量增加[32-34]，以及VEGF或者其他介導脈絡膜血管舒張和脈絡膜血流升高的細胞因子的增加，從而導致脈絡膜迅速增厚。

綜上所述，2型糖尿病的SFCT較正常人變薄，SFCT隨著DR病變嚴重程度增加而增厚，提示了高血糖不僅引起了視網膜的病變，隨著病程的進展也出現了脈絡膜的一些病變，并且有可能脈絡膜的病變發生在視網膜病變之前，可為臨床早期發現和干預糖尿病以及DR提供一些參考指標。但根據當前研究顯示，影響SFCT的因素尚未完全明了，本研究也尚未排除所有影響SFCT的因素；其次，關于測量SFCT缺乏自動校準的工具，人工手動測量帶有主觀性，且SD-OCT本身的局限性也可能使結果出現一些偏差。但隨著OCT技術的發展以及其他檢測工具的出現，可為檢測者提供更清晰的脈絡膜-鞏膜界面，同時，一些自動測量、高成像速度和區域成像的三維重建技術的發展也可以使SFCT的測量更具重復性和可靠性，相信今后可以更好、更精準地評估SFCT與糖尿病及DR的關系。