人工晶狀體嵌頓術治療兒童白內障臨床療效的Meta分析

鄭凌方，倪淑華，張娟美，付藝璇，許莞菁，趙 爽，趙 軍

?KEYWORDS: intraocular lens; incarceration; pediatric cataract; Meta-analysis

0引言

兒童白內障是當前導致兒童可治性盲的首要原因[1]，雖然世界各地的醫療衛生水平日漸提高，但先天性白內障[2]、外傷性白內障[3]、并發性白內障等兒童常見白內障的致盲率在中國及其他發展中國家仍占較高的比例[4]。有數據顯示，當前兒童盲眼中有5%～20%與白內障相關[5]，且全世界約有20萬兒童因白內障導致雙眼失明[6]。兒童期是視覺發育的關鍵時期，眼球正處于生長發育階段，具有與成人眼球不同的一些特征，如眼球小、前房淺、鞏膜硬度低、囊膜彈性大等，給手術操作帶來困難，增加手術療效的不確定性[7-8]，是困擾眼科醫生的一大難題。目前國際上對于兒童白內障手術方式的選擇未有統一的指南，主要治療技術為白內障摘除聯合人工晶狀體(intraocular lens，IOL)囊袋內植入術[9]，然而其治療效果并不理想。因此，如何運用新的手術方法提高最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、保持中央視軸區清晰、減少IOL偏移及減輕術后并發癥是一直以來研究的熱點。除常用的IOL囊袋內植入術外，眼前段玻璃體切割術[10]、后囊膜環形撕開術[11-12]、IOL嵌頓術[13]等多種方法的應用為兒童白內障的手術治療提供了新的研究方向。IOL嵌頓術作為較為有效的一種治療方式，普及率越來越高，可近幾年許多學者對IOL嵌頓術治療兒童白內障仍存在爭議，先前相關方面的Meta分析[14]僅納入了5篇外文隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)類型的文獻，實驗數據較少，且部分發表時間在2000年以前。本文對2000-01/2021-01的國內外有關IOL嵌頓術與非嵌頓術的對照研究進行系統評價，共納入受試眼328眼，研究結論希望對臨床實踐提供更有說服力的循證醫學依據。

1資料和方法

1.1資料檢索2000-01/2021-01萬方數據庫、中國知網數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library等數據庫及相關雜志紙質版關于采用IOL嵌頓術治療兒童白內障的臨床對照研究相關文獻。

1.1.1納入標準(1)研究類型：前瞻性隨機對照試驗、前瞻性非隨機對照試驗及回顧性病例對照試驗；(2)研究對象：年齡≤14歲的白內障患兒，且每篇文獻中可納入研究的病例總數≥20；(3)干預措施：采用IOL嵌頓術，簡稱嵌頓術；(4)對照措施：采用單純IOL植入術，即非嵌頓術，包括單純IOL囊袋內植入術和單純IOL睫狀溝植入術；(5)結局指標：術后BCVA、IOL偏移、中央視軸區混濁、虹膜后黏連。

1.1.2排除標準(1)多個數據庫重復出現的研究；(2)與研究內容無關的研究；(3)病例系統報告、綜述、動物研究及其他研究性論文；(4)除IOL植入方式不同還存在其他變量的研究；(5)無法獲取全文或原始研究數據不能提取的研究。

1.2方法

1.2.1文獻篩選策略應用中文檢索詞“白內障”“嵌頓”“夾持”于萬方數據庫和中國知網數據庫進行檢索，應用英文檢索詞“cataract”“optic capture”于PubMed、Embase、Cochrane Library進行檢索，并手工檢索相關雜志紙質版的中、英文文獻，并追溯閱讀已納入文章或相關系統評價的參考文獻。

1.2.2文獻篩選和資料提取所有檢索得到的文獻由2名研究人員根據納入和排除標準獨立完成文獻篩選、質量評價及數據提取，意見分歧時經過重新閱讀文獻并討論或請第三者裁決。提取的數據包括納入文獻的第一作者姓名、發表年份、研究地點、研究類型、研究病例數量、年齡、隨訪時間、結局指標。

1.2.3文獻質量評價采用Cochrane協作網站推薦的偏倚評估工具，對納入的前瞻性隨機對照研究的質量進行評價。對每一條項目做出高風險、低風險及不清楚判斷。評價條目包括：(1)隨機分配方法；(2)分配隱藏；(3)盲法；(4)結局數據的不完整性；(5)選擇性報告研究結果；(6)其他偏倚來源。對于非隨機對照研究采用NOS評價量表，該評價包括3個方面：研究人群選擇、組間可比性、結果測量。

統計學分析：本研究采用RevMan 5.4軟件對文獻數據進行Meta分析并繪制森林圖，根據資料類型及異質性檢驗結果選擇效應量和統計分析方法。所有測量結果均為二分類變量，采用相對危險度(RR)作為效應量指標，計算95%CI。若納入的各研究無統計學異質性(P≥0.05，I2<50%)則采用固定效應模型計算合并效應量，若存在統計學異質性(P<0.05，I2≥50%)則選擇隨機效應模型計算合并效應量，并逐篇排除文獻比較結果變化情況，尋找異質性來源。采用Stata 15.1對納入文獻3篇及以上的合并結果分別進行Egger檢驗以判斷文獻的發表偏倚，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索和篩選結果初步檢索篩選出相關文獻235篇，經閱讀文獻標題及摘要，27篇符合初選標準，閱讀全文后20篇文獻排除，最終納入文獻7篇，見圖1，其中包括4篇中文及3篇英文，其中5篇為前瞻性隨機對照試驗、1篇前瞻性非隨機對照試驗及1篇回顧性病例對照試驗，共計328眼。納入文獻[15-21]的基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本情況

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2文獻質量評價納入研究中，5篇隨機對照試驗[17-21]全部采用了正確的隨機方法，評價為“低風險”。除其中1篇RCT[21]報道了分配隱藏、對受試者和研究人員實施盲法外，其余4篇研究[17-20]未報道或偏向于“高風險”，但均無數據不完整或選擇性報告，見圖2A。2篇非隨機對照[15-16]研究總體評分均≥7分，屬于較高質量文獻，見圖2B。

圖2 納入文獻質量評價結果 A:RCT研究;B:非RCT研究。

2.3Meta分析結果

2.3.1兩組患者術后BCVA>0.5眼數比較納入文獻中3篇研究結果中涉及術后BCVA>0.5眼數的研究進行異質性檢驗，異質性較小(I2=0%，P=0.50)，故采用固定效應模型(RR=2.00，95%CI：1.18～3.37，P=0.01)，提示嵌頓術組術后BCVA>0.5眼數明顯高于非嵌頓術組，即嵌頓術有助于提高術后BCVA，見圖3。

圖3 兩組患者術后BCVA>0.5眼數的比較。

2.3.2兩組患者術后IOL偏移情況比較有6篇文獻涉及術后IOL的位置，經異質性檢驗發現存在較小異質性(I2=0%，P=0.65)，故采用固定效應模型(RR=0.28，95%CI：0.17～0.46，P<0.00001)，提示嵌頓術組術后發生IOL偏移的眼數明顯少于非嵌頓術組，即嵌頓術有助于減少術后IOL偏移發生，見圖4。

圖4 兩組患者術后IOL偏移情況的比較。

2.3.3兩組患者術后中央視軸區混濁情況比較納入研究的7篇文獻均涉及術后中央視軸區的混濁，其中4篇對混濁程度根據Teze分級標準[22]進行了分級比較，輕度及以上的混濁均出現了較為明顯的臨床表現，如多層晶狀體上皮細胞、較致密纖維組織、典型珍珠小體等，對視力的影響相對較大，因此對術后發生極輕度和輕度及以上的混濁的研究數據分別進行分析，對發生極輕度混濁的研究數據進行異質性檢驗發現存在較小的異質性(I2=44%，P=0.15)，故采用固定效應模型(RR=1.05，95%CI：0.64～1.73，P=0.84)，提示兩組術后發生極輕度中央視軸區混濁的眼數無明顯差異，見圖5A。而發生輕度及以上中央視軸區混濁的數據經異質性檢驗發現存在較小異質性(I2=14%，P=0.31)，采用固定效應模型(RR=0.35，95%CI：0.19～0.65，P=0.0007)，提示嵌頓術組術后發生輕度及以上中央視軸區混濁的眼數明顯少于非嵌頓術組，見圖5B，即嵌頓術有助于預防輕度及以上的中央視軸區混濁，減輕混濁程度，但對于預防極輕度的混濁兩者無明顯區別。

圖5 兩組患者術后中央視軸區混濁情況比較 A:極輕度混濁;B輕度及以上混濁。

2.3.4兩組患者術后虹膜后黏連情況比較納入研究的7篇文獻中均涉及術后并發癥，本文僅對涉及虹膜后黏連的結果較為完整的3篇文章進行分析。將有關虹膜后黏連的數據進行異質性檢驗，發現異質性較大(I2=78%，P=0.01)，故采用隨機效應模型(RR=0.67，95%CI：0.10～4.33，P=0.67)，提示嵌頓術組術后發生虹膜后黏連的眼數與非嵌頓術組無明顯差異，即嵌頓術對虹膜后黏連的發生無影響，見圖6。

圖6 兩組患者術后虹膜后黏連情況比較。

2.4敏感性分析Meta分析結果中異質性主要存在于兩組術后發生虹膜后黏連情況中，僅對這部分進行敏感性分析。對納入的3篇文獻采取逐一排除的方法進行敏感性分析，逐一排除的數據結果與之前對比，發現2000年Vasavada等[21]的研究數據與其他研究數據間差異較大，是異質性的主要來源，刪除后發現異質性從78%降至0，故再次閱讀全文后進行本課題組內交流討論，發現僅該研究中兒童年齡均值為26.08月齡，明顯小于其他兩組，故將該篇文獻剔除，剔除后的 Meta 分析結果顯示，其余2篇文獻間無異質性(I2=0%，P=0.87)，采用固定效應模型(RR=0.26，95%CI：0.07～0.99，P=0.05)，結果示兩組術后發生虹膜后黏連情況差異無統計學意義，見圖7。

圖7 敏感性分析剔除后的術后虹膜后黏連情況的比較結果。

2.5發表偏倚分析采用Egger檢驗對納入文獻3篇以上的合并結果分別進行發表偏倚檢驗，其結果顯示在極輕度中央視軸區混濁(P=0.081)、輕度及以上中央視軸區混濁(P=0.638)存在發表偏倚的可能性小，而在術后IOL偏移(P=0.006)方面存在一定的發表偏倚。

3討論

兒童白內障是指兒童期內發生晶狀體混濁，部分嚴重影響兒童視力，甚至影響眼球及視功能發育的一類眼部疾病。目前兒童白內障的病因和發病機制還有待進一步探索。迄今為止，在針對與遺傳相關的先天性白內障的研究中，已鑒定的致病基因多達上百個[23-24]。兒童白內障對個人、家庭、社會和國家都有巨大影響。視力受損的兒童常常需要克服伴隨一生的情感和經濟問題，他們的教育、就業和社會生活也會受到影響[25-26]。只有“早期發現，早期干預，早期手術治療”才有可能避免這些不良影響。另外，對于嚴重先天性白內障患兒，早期若視網膜無法得到足夠光線的刺激，會影響眼球發育，若不及時手術治療將導致不可逆的弱視[27]。弱視及術后并發癥的及時發現和治療也應受到關注，細致的術后護理和視力康復訓練也至關重要[28-29]。

兒童白內障手術技術發展迅速，由皮質抽吸、聯合后囊膜保留到環形撕開、到聯合前段玻璃體切割術、到IOL植入技術及放置方式的改良，再到近些年劉奕志教授團隊最新研究成果——內源性干細胞介導功能性晶狀體再生治療嬰幼兒白內障[30]。技術的革新正在逐步改善兒童白內障的治療效果，可以有效降低手術創傷，減少嚴重并發癥的出現。其中后囊膜環形撕開術是所有的兒童白內障手術中必不可少的一個環節，其主要目的是防止術后晶狀體上皮細胞增殖形成后囊膜軸性混濁。1996年，Gimbel[31]對后囊膜切開進行改善，提出進行后囊膜環形撕囊，再將IOL光學部從囊膜開口向后推出，固定于囊膜后，形成光學部后囊膜嵌頓。他們認為這項技術可以避免兒童的計劃性前段玻璃體切割術，減少手術導致的嚴重并發癥。但也有學者認為嵌頓術并不能完全替代前段玻璃體切割術[19, 32]，尤其是對于年齡較小的兒童，術后增殖的晶狀體上皮細胞、色素上皮細胞和炎細胞將會以玻璃體前界膜為支架，形成纖維滲出膜，導致視軸區混濁——前段玻璃體切割術是降低兒童白內障手術后發生后囊膜混濁(posterior capsular opacification, PCO)的必要手段。可見嵌頓術的優點不可否認，至于是否能夠替代前段玻璃切割術有待更多高質量臨床研究的檢驗。

該Meta分析的目的在于檢驗嵌頓術治療兒童白內障的臨床療效和安全性，共納入7篇文獻，選擇了4個結局指標(術后BCVA、IOL偏移、中央視軸區混濁及虹膜后黏連)來全面的評價治療效果。結果顯示在提高術后BCVA、減少IOL偏移及預防輕度及以上中央視軸區混濁方面嵌頓術組均優于非嵌頓術組，造成這種差異的原因可能是嵌頓的形成封閉了后囊孔，減少前后溝通的同時也減少了晶狀體上皮向玻璃體腔的轉移；并有效支撐了植入的IOL，維持晶狀體的臨床中心位置。而在術后虹膜后黏連的發生及預防極輕度的中央視軸區混濁方面兩組無明顯差異，考慮可能是因兒童眼球發育尚未完善、血-眼屏障發育不成熟[33]等導致傷口滲漏、虹膜后黏連、色素沉積、角膜水腫、青光眼、視網膜脫離等[34-35]的發生幾率比成人高，其中虹膜后黏連往往最常見。正因兒童眼球處于此階段，其特殊性也會導致中央視軸區混濁的發生不可完全避免，從而造成兩種手術方式在上述指標中無明顯差異。

本研究與先前的Meta分析[14]存在不同觀點：(1)在術后BCVA方面，先前的Meta分析認為兩組術后BCVA無明顯差異，本文結論恰巧相反，分析其原因：1)先前的Meta分析納入的研究文獻均為外文文獻且時間較為久遠；2)先前的Meta分析納入文獻中試驗數量較少，與視力相關的指標結果較少或缺乏統一的衡量標準；3)先前的Meta分析納入文獻中受試眼僅部分聯合前段玻璃體切割術，處理方式不統一，而本研究中充分全面檢索了2000-01/2021-01的中英文相關文獻，對于視力的衡量采用了BCVA>0.5的指標，并且納入文獻中的受試眼均聯合前段玻璃體切割術處理，消除了因處理方式不同產生的異質性，結論更可靠。(2)在預防術后中央視軸區混濁方面也有不同結論，先前的Meta分析在該方面討論中只單純考慮“混濁”與“不混濁”兩種情況，從而簡單認為兩組無明顯差異，考慮不夠全面，而在本研究中根據Teze分級標準將混濁進行分程度的分析。綜合而言，本研究結論更為具體且更具有說服力。

雖然本研究中納入的受試眼數量相較之前有所提高，相關質量評價依規進行，但仍存在不足。首先，本研究本次搜索文獻的語種為英語和漢語，存在一定程度的語種偏移，雖然采取了廣泛檢索策略，但由于納入的研究較少，報道陰性結果的文獻較難收集，故存在一定的發表偏倚，可能影響研究的可靠性；此外，時間跨度依舊較大，不同術者的技術水平可能存在差異，影響統計結果，可能也會對Meta分析的結果產生影響；其次，嵌頓術在各醫院的研究較少，缺乏大量的臨床樣本支撐數據，有質量的前瞻性隨機對照試驗仍較少；此外，納入的各研究對于手術時機、IOL類型及IOL度數的選擇并沒有很好的統一性[25, 36-38]，國內外也沒有此方面的指南參考，但這些因素對臨床術后療效各方面也是有重要影響的，后續將進一步開展相關分析研究。

綜上所述，對比非嵌頓術，嵌頓術的使用對于視力的恢復及減輕中央視軸區混濁度更為有效，研究結果可直接指導臨床手術治療，為兒童白內障的治療提供一定的循證醫學依據。