嬰兒眼球震顫綜合征的研究進展

潘佳幸，劉隴黔

?KEYWORDS:infantile nystagmus syndrome; congenital nystagmus; pathogenesis; examine; treatment

0引言

嬰兒眼球震顫綜合征(infantile nystagmus syndrome，INS)是一種先天性病理性眼球震顫，多于出生后6mo內(nèi)發(fā)病，以雙眼非自主性的共軛擺動和反向視動性眼球震顫(optokinetic nystagmus，OKN)為特征表現(xiàn)，其眼震波形圖在慢相時眼震速率呈指數(shù)遞增或勻速[1]。INS發(fā)病率為0.061%[2]。該疾病可合并視知覺缺陷(視神經(jīng)發(fā)育不良、眼部白化病等)。部分患者未曾發(fā)現(xiàn)眼部改變，稱特發(fā)性嬰兒眼球震顫(idiopathic infantile nystagmus，IIN)。INS可合并弱視、斜視、斜頸等疾病，常有不同程度的視功能障礙。如不予以恰當?shù)闹委熀鸵龑В颊呖赡艹霈F(xiàn)社會心理功能發(fā)育障礙。近年，國外研究報道多集中在INS發(fā)病機制及檢查手段，而國內(nèi)長期以來對INS的重視程度不足，關(guān)于其發(fā)病機制及檢查手段的研究較少，僅有少量關(guān)于手術(shù)治療的報道。基于國內(nèi)外研究成果，該文總結(jié)了INS目前所知的病因及發(fā)生機制；介紹了INS近年提出的檢查方法與治療方案，總結(jié)了相關(guān)臨床實踐中存在的問題，并在此基礎(chǔ)上，對未來可能的研究方向給出了建議，旨在為臨床應用及未來研究方向提供參考。

1 INS的病因及發(fā)病機制

1.1酵母功能域包含蛋白7基因INS家系中以X染色體性連鎖遺傳的酵母功能域包含蛋白7(FERM domain-containing 7，F(xiàn)RMD7)基因不完全顯性突變最常見[3]。研究表明，F(xiàn)RMD7基因突變導致的視覺傳入系統(tǒng)異常發(fā)育可能影響眼球運動系統(tǒng)[4]。FRMD7蛋白在星爆無長突細胞中特異性表達[5]，隨之作用于視網(wǎng)膜方向選擇性神經(jīng)節(jié)細胞(direction-selective ganglion cells，DSGCs)突觸后膜的γ氨基丁酸A受體α亞基(gamma-aminobytyric acid A receptor alpha 2，GABRA2)，輸出抑制性神經(jīng)沖動觸發(fā)OKN，而FRMD7基因突變的人或小鼠均表現(xiàn)出OKN消失[6]。Lei等證明了FRMD7基因突變后與GABRA2的親和力降低，星爆無長突細胞傳遞至DSGCs的神經(jīng)沖動減少[6]。FRMD7基因?qū)σ曈X系統(tǒng)的作用機制尚需進一步的探索，提高FRMD7蛋白與GABA受體的親和力可能會成為治療INS的新靶點。

1.2芳香烴受體基因芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，除了參與體內(nèi)重要的生物學過程，如免疫、炎癥反應和神經(jīng)發(fā)育，還會介導外源性多環(huán)烴類毒物對機體產(chǎn)生致癌、致畸和毒性作用。Mayer等[7]發(fā)現(xiàn)AHR基因突變會導致IIN和黃斑發(fā)育不良。該研究與OCT相關(guān)研究結(jié)果均提示IIN可能存在以往未發(fā)現(xiàn)的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的細微異常。IIN患兒的黃斑中心凹變淺，內(nèi)叢狀層變薄，其視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞在中心凹形成過程中錯誤遷徙可能是導致患兒視力下降的原因之一[8]。目前，AHR基因是已發(fā)現(xiàn)的第一個與常染色體隱性IIN相關(guān)的基因。

1.3G蛋白偶聯(lián)受體143基因G蛋白偶聯(lián)受體143(the G protein-coupled receptor 143，GPR143)基因突變的INS患者常伴眼白化病(ocular albinism,OA1)。已有研究利用白化病小鼠制作了INS動物模型[9]，但兩種疾病間的相互作用機制尚未闡明。GPR143基因可能對視網(wǎng)膜發(fā)育有重要影響。McKay[10]提出白化病的眼底改變是因為GPR143信號通路障礙，該信號通路中左旋多巴(L-DOPA)與GPR143結(jié)合，激活GPR143調(diào)控視網(wǎng)膜色素上皮分泌色素上皮衍生因子和血管內(nèi)皮生長因子，進而對視網(wǎng)膜發(fā)育產(chǎn)生重要影響。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，無論視網(wǎng)膜色素上皮是否有色素沉著，GPR143缺失均會產(chǎn)生白化病眼底相關(guān)改變。因此實際是L-DOPA或其受體GPR143缺失而非黑色素缺失會引起眼白化病相關(guān)眼底改變。綜上，GPR143信號通路異常可能是合并白化病的INS患者眼部疾病的基礎(chǔ)。

1.4眼外肌解剖結(jié)構(gòu)異常正常眼外肌肌纖維兩端的神經(jīng)元呈緊張型放電(tonic firing)[11]，使神經(jīng)元在靜息態(tài)時能保證一定肌張力以維持眼球穩(wěn)定。正常眼外肌的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)只在肌纖維兩端表達[12]。既往動物研究發(fā)現(xiàn)切除外展神經(jīng)元并補充外源性BDNF可使緊張型電位恢復[13]。這說明BDNF可能參與了眼外肌緊張型放電。而后的研究顯示INS患兒眼外肌解剖結(jié)構(gòu)與正常人不同。INS患兒眼外肌神經(jīng)支配數(shù)量減少、神經(jīng)肌肉接頭面積減小，BDNF表達缺失以及IIN患兒快肌纖維的未成熟突觸數(shù)量顯著增加[14]。因此，眼外肌纖維兩端的BDNF表達缺失和快肌纖維神經(jīng)突觸增加可能是導致該病的機制之一。

1.5“生物醫(yī)學控制系統(tǒng)模型”假說Dell’Osso提出的“生物醫(yī)學控制系統(tǒng)模型”假說認為大腦中樞存在一個可以產(chǎn)生眼球震顫的生物控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)的病變會導致患者對靶視標傳入信息錯誤整合，使眼球運動系統(tǒng)校正失誤。通過建立眼球運動系統(tǒng)模型(ocular motor system，OMS)，Dell’Osso假設(shè)系統(tǒng)中模擬小腦的區(qū)域參與掃視性侵擾(saccadic intrusion)的形成。該系統(tǒng)中設(shè)定的小腦功能障礙準確地模擬出臨床所記錄的INS患兒眼震波形圖[15]。但目前尚無研究更深入地了解該學說的病理學基礎(chǔ)。

2 INS的檢查方法

以往文獻中已闡述黃斑注視功能、眼震波形圖、代償頭位測量、立體視、對比敏感度等檢查[16]，以下是對近年提出的檢查方法的系統(tǒng)歸納。

2.1功能性視覺空間目前臨床上INS患者的視力檢測常選擇第一眼位單、雙眼最佳矯正視力、代償頭位處雙眼最佳矯正視力。由于INS患者的視力隨不同注視眼位呈動態(tài)性改變，Roberts等[17]采用功能性視覺空間(gaze-dependent functional vision space，GDFVS)量化其視力的動態(tài)特性。通過測量正前方(0°)和向左(右)注視10°、20°、30°七個眼位的單雙眼最佳矯正視力，以注視角度為x軸，所測視力為y軸計算的曲線下面積，即為GDFVS。相比于正前方最佳矯正視力，這一指標靈敏度更高，可檢測到易被忽略的視力變化，比如治療后正前方最佳矯正視力較術(shù)前無改善，但最優(yōu)視力范圍增加。

2.2手持式OCT輔助下黃斑發(fā)育程度分級Rufai等[18]利用手持式OCT對36月齡以下的兒童進行眼底檢查，利用Leicester黃斑發(fā)育程度分級法對INS患兒視力進行預測。與優(yōu)先注視法相比，其準確性更高。該檢查可幫助醫(yī)生評估INS病情，有助父母針對性地選擇適合孩子的學習材料和教育方法，了解患兒是否具有安全行動的能力和日常生活技能。

2.3視功能和社會功能評估除了眼部病變，INS患兒面臨著許多社會心理方面的問題[19]。Rebecca等設(shè)計的問卷(NYS-29)對獲取幸福感的各方面采用亞量表進行評估，同時囊括了生理功能和社會心理功能對日常生活的影響[20]。與VFQ-25相比，NYS-29專為眼球震顫患者設(shè)計。盡早了解INS患兒心理狀態(tài)，及時引導和教育對其成長至關(guān)重要。

3 INS的治療方法

3.1視光學治療在其他治療前，應首先矯正屈光不正。研究顯示，角膜接觸鏡(contact lens,CL)可減少高階像差，且不具有框架眼鏡的三棱鏡效應；CL可隨眼球運動使視軸上的屈光不正得到持續(xù)矯正，因此CL比框架鏡提高INS患者視力及視功能效果更為顯著[21]。CL還可通過刺激三叉神經(jīng)眼支的傳入反饋來抑制眼球震顫，拓寬優(yōu)質(zhì)視力范圍[22]。

3.2藥物治療

3.2.1碳酸酐酶抑制劑Aygit等[23]研究了局部應用碳酸酐酶抑制劑布林佐胺對INS的影響，結(jié)果表明該藥物可以提高INS患者視力，改善代償頭位。采用局部滴眼與全身應用的療效相同，接近或等同于CL、人工散開術(shù)(artificial divergence surgery，ADS)和斷腱原位縫合術(shù)(tenotomy and reattachment，T&R)的療效[24]。

3.2.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物有報道加巴噴丁、美金剛對INS也有一定療效[25]。近年研究表明這類藥物提高INS患兒視力可能是藥物使眼震波形發(fā)生變化所致[26]。

3.2.3氯氟氰菊酯Hertle等[27]在INS犬模型中局部應用氯氟氰菊酯來評估該藥物眼部和全身安全性。該研究表明，這種新型藥物制劑具有治療INS的潛力。

3.3視覺訓練視覺訓練的原理是基于大腦皮質(zhì)的可塑性，通過訓練使人的視力和視功能提高。Huurneman等[28-29]對INS患兒進行基于電腦系統(tǒng)的視標訓練后，其視力、立體視及閱讀能力均有提高。He等[30]的研究證明視覺訓練后視皮層V2區(qū)對應感受野有減小。

3.4生物反饋訓練有研究顯示通過微視野計設(shè)置合適的固視點，實施視聽整合的生物反饋訓練，訓練后INS患兒雙眼最佳矯正視力、立體視銳度、對比敏感度、閱讀速度和注視穩(wěn)定性均有改善[31]。

3.5手術(shù)治療

3.5.1反轉(zhuǎn)運動代償機制的手術(shù)適用于有代償頭位的患者，其手術(shù)原理是將靜止眼位移至第一眼位。(1)減弱慢相肌聯(lián)合增強快相肌(Kestenbaum術(shù)式及其改良術(shù)式)：雙眼同時行慢相肌后徙和快相肌縮短。(2)減弱慢相肌(Anderson術(shù)式)：將雙眼慢相側(cè)配偶肌后徙。一項長達10a隨訪的研究表明Kestenbaum術(shù)式成功率為82%[32]。但Anderson術(shù)式可為再手術(shù)預留兩條眼外肌，且并發(fā)斜視和眼球運動障礙的風險更小[33-34]。

3.5.2集合阻滯代償機制的手術(shù)即ADS，適用于有集合阻滯，并且具備完善的雙眼單視功能者。其原理是使患者產(chǎn)生融像性集合而減輕眼球震顫。采用雙眼內(nèi)直肌后徙術(shù)，形成集合可代償?shù)耐怆[斜，其手術(shù)量可通過術(shù)前三棱鏡適應來確定。

3.5.3無代償機制的手術(shù)(1)眼外肌超常量后徙術(shù)：將雙眼四條水平直肌后徙至肌止端后10～12mm，其機制可能是直肌大量后徙使肌肉松弛，并且使肌肉收縮的杠桿力臂變短[35]。該術(shù)式常并發(fā)內(nèi)轉(zhuǎn)受限和續(xù)發(fā)性外斜視[36]。垂直眼外肌轉(zhuǎn)位治療續(xù)發(fā)性外斜視的療效并不理想。Lingua[37]將后徙的內(nèi)直肌Pulley結(jié)構(gòu)前的筋膜組織縫合于內(nèi)直肌止端，有效改善了內(nèi)轉(zhuǎn)受限和續(xù)發(fā)性外斜視。(2)T&R：將四條直肌在肌止端處切斷，再將其重新縫合于原位。該術(shù)式根據(jù)眼球震顫所在平面確定手術(shù)肌肉，其機制可能是手術(shù)部位肌腱縫合引起炎癥和瘢痕，使眼外肌本體感受器發(fā)出的神經(jīng)纖維受影響，本體感受的反饋環(huán)路被改變，從而導致眼外肌對小信號接受減少，但不影響掃視運動[38]。Dell’Osso等[39]后來又提出增強的斷腱再縫合術(shù)，主要是通過增強的肌腱縫線術(shù)對T&R術(shù)式進行改良。但我們近年認為與傳統(tǒng)的T&R手術(shù)相比，改良手術(shù)并不能提高視力，甚至傳統(tǒng)手術(shù)帶來的受益可能會因增加縫合線而減少。

4小結(jié)與展望

目前已發(fā)現(xiàn)與INS有關(guān)的基因有FRMD7基因、AHR基因和GPR143基因，現(xiàn)有研究表明INS眼外肌及周圍神經(jīng)纖維異常，但暫無條件從運動中樞層面進行研究。INS的發(fā)生機制目前尚無定論，相關(guān)病理學及分子學研究主要集中于國外，而國內(nèi)類似研究相對缺乏。只有對INS發(fā)病機制進行更深入地揭示，才能為其治療方法的進一步發(fā)展指明方向，與INS相關(guān)的病理學和多組學研究應當成為研究人員未來主要的研究方向。目前INS的檢查方法仍以常規(guī)視力檢測為主，而GDFVS則更為靈敏。在嬰幼兒群體中，利用手持式OCT輔助下黃斑發(fā)育程度分級法預測視力表現(xiàn)出比常規(guī)檢測方法更高的應用前景。未來，可以通過設(shè)計包括中央凹結(jié)構(gòu)和眼震在內(nèi)的多變量模型來研究視力預測是否可以細化。INS的治療方法主要包括矯正屈光不正、藥物治療、視覺訓練和手術(shù)治療，其目的均為減輕眼球震顫，獲得更加的視覺體驗。但INS目前無法完全治愈，臨床實踐中可根據(jù)患者實際情況酌情選擇。基于電腦系統(tǒng)的視覺訓練雖然表現(xiàn)出積極的訓練效果，但目前該方向的研究十分少。現(xiàn)有系統(tǒng)綜述表明手術(shù)治療INS的證據(jù)級別較低[40]，盡管有不少關(guān)于INS手術(shù)治療的文獻，但其有效性和安全性仍需更多的隨機對照試驗來驗證。