利用重復(fù)測量方差分析探討717解毒合劑聯(lián)合西醫(yī)治療蝮蛇咬傷患者局部癥狀的臨床療效

★ 熊帥 江鑫 吳斐 孫波 王萬春（.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

蝮蛇咬傷是我國南方最常見的毒蛇咬傷類型之一，因其毒液吸收快，能快速引起人體全身以及咬傷局部的中毒癥狀而備受關(guān)注［1］，抗蝮蛇毒血清因其在早期治療時(shí)的確切療效，仍然是蝮蛇咬傷治療的常規(guī)特效用藥，但由于應(yīng)用抗蛇毒血清存在一定的時(shí)間窗，咬傷超過24 h后使用中和毒素效果不明顯［2］，使得臨床上僅僅依靠抗蛇毒血清對(duì)蝮蛇咬傷患者進(jìn)行治療，存在著一定的局限性。中醫(yī)中藥在防治毒蛇咬傷，毋庸置疑具有很大優(yōu)勢，中醫(yī)藥不是抗蛇毒血清的替代藥物，但能在臨床上與西醫(yī)治療互補(bǔ)，互相協(xié)同［3］，筆者于2018年12月—2019年12月對(duì)100例蝮蛇咬傷患者采用717解毒合劑與西醫(yī)治療相聯(lián)合，并對(duì)其局部癥狀的療效進(jìn)行觀察分析，旨在為蝮蛇咬傷患者探索出療效更顯著的治療方案。茲報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取來自于2018年12月—2019年12月就診于江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)外科的200例蝮蛇咬傷患者,按就診時(shí)間順序排列，采用完全隨機(jī)化分組方法將其分為觀察組、對(duì)照組各100例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 蝮蛇咬傷診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國蛇傷急救學(xué)》［4］以及《中醫(yī)外科學(xué)》［5］共同制定：①有明確毒蛇咬傷病史，被咬傷部位迅速出現(xiàn)疼痛、腫脹；②咬傷牙痕為兩點(diǎn)發(fā)黑狀，傷口局部可有出血伴瘀斑；③可有惡心、嘔吐、胸悶、頭昏，嗜睡，復(fù)視等典型中毒癥狀；④有相應(yīng)的淋巴結(jié)腫大和觸痛⑤患者有明確的蝮蛇蛇體辨認(rèn)或攜帶蛇體前來就診，由高年資醫(yī)師確認(rèn)是蝮蛇蛇體。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合蝮蛇咬傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入院時(shí)咬傷時(shí)間小于24 h；③因蝮蛇咬傷首次入院且未經(jīng)其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療者；④咬傷部位位于四肢；⑤男女不限，年齡在18～60歲之間；⑥簽署知情同意書,且自愿參與臨床試驗(yàn),同時(shí)未參與其他試驗(yàn)研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①毒蛇咬傷臨床分型為危重型患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③咬傷局部出現(xiàn)潰爛者；④有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；精神類疾病患者；艾滋病或腫瘤患者。

1.5 治療方法 對(duì)照組：①咬傷部位碘伏消毒、無菌換藥包扎；②予抗蝮蛇毒血清 6000U（上海賽倫生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字8S018020） 加入0.9 %生理鹽水250 mL 靜脈滴注，若患者出現(xiàn)血清過敏反應(yīng)，按脫敏療法處理；③ 抗生素治療。選用廣譜抗生素，靜脈滴注，控制感染。④根據(jù)病情，適當(dāng)補(bǔ)充能量、維生素，維持水、電解質(zhì)平衡。

觀察組：在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加口服717解毒合劑200 mL(江西省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，批號(hào)：040843),每日2次，上下午服用，服用1周。

1.6 觀察指標(biāo) 局部癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。患者咬傷部位的局部癥狀（疼痛、瘀斑、腫脹），參照蝮蛇咬傷癥狀與體征積分表［6］進(jìn)行癥狀評(píng)分，并分別記錄治療前、治療第1天、治療第3天、治療第5天的數(shù)據(jù)。

表1 局部癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.7 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［7］結(jié)合本病臨床特點(diǎn)制定。患者顯效率為治愈加顯效的總比率。①治愈：局部癥狀消失,傷口愈合 ,傷肢功能恢復(fù)。②顯效：局部癥狀明顯減輕 ,傷口基本愈合。③有效：局部癥狀減輕, 傷口未完全愈合。④無效：局部癥狀無明顯改善, 傷口未完全愈合。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，分析。計(jì)量資料以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（±s表示，并行正態(tài)性檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)；偏態(tài)資料采用非秩和參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析，并行Mauchly檢驗(yàn)，采用Greenhouse-Geisser法進(jìn)行校正:當(dāng)交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)進(jìn)一步行簡單效應(yīng)分析,當(dāng)交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí).組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)之間的比較采用Bonferroni法進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 對(duì)照組中男66例，女34例；年齡19～57歲；平均病程12.56 h。觀察組中男63例，女37例；，年齡20～59歲；平均病程11.63 h。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較（見表2），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

表2 兩組患者基線資料比較（±s，n=100）

表2 兩組患者基線資料比較（±s，n=100）

組別 平均年齡（歲）病程（h）性別 咬傷部位男 女 上肢 下肢觀察組 45.61±3.36 10.45±3.18 63 37 28 72對(duì)照組 46.28±4.03 11.14±2.54 66 34 33 67

2.2 兩組患者臨床療效比較 觀察組治愈71例（71 %），顯效20例（20 %），有效7例（7 %），無效2例（2 %），顯效率為91 %。對(duì)照組治愈例55（55 %），顯效19例（19 %），有效15例（15 %），無效11例（11 %），顯效率為74 %。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示觀察組優(yōu)于對(duì)照組。經(jīng)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，觀察組總有效率、痊愈顯效率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較（±s，n=100） 例

表3 兩組患者臨床療效比較（±s，n=100） 例

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 臨床痊愈 顯效 有效 無效 有效率/%觀察組 71 20 7 2 91*對(duì)照組 55 19 15 11 74

2.3 局部癥狀積分

2.3.1 治療前后癥狀積分比較將兩組患者的疼痛積分、瘀斑積分、腫脹程度積分均在治療前進(jìn)行組間對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)具有可比性。在治療1天、治療3天、治療5天后均進(jìn)行組間比較。在三個(gè)觀察時(shí)點(diǎn)，觀察組疼痛、瘀斑、腫脹積分均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），治療后，兩組患者將疼痛、瘀斑、腫脹積分均進(jìn)行組內(nèi)比較。均較治療前明顯降低。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后癥狀積分比較（±s，n=100）

表4 治療前后癥狀積分比較（±s，n=100）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.05。

組別 時(shí)間 癥狀評(píng)分局部疼痛 局部瘀斑 腫脹程度觀察組治療前 2.53±0.51 2.31±0.54 2.68±0.47治療第1天 1.76±0.52* 1.90±0.58* 2.20±0.70*治療第3天 1.06±0.47* 1.28±0.57* 1.50±0.51*治療第5天 0.54±0.49* 0.44±0.50* 0.50±0.51*對(duì)照組治療前 2.48±0.49 2.46±0.58 2.58±0.50治療第1天 2.10±0.76** 2.16±0.65** 2.73±0.45**治療第3天 1.59±0.61** 1.54±0.66** 1.76±0.56**治療第5天 0.85±0.55** 0.80±0.45** 0.96±0.57**

2.3.2 局部癥狀積分多變量檢驗(yàn)結(jié)果分別把疼痛、瘀斑、腫脹積分?jǐn)?shù)據(jù)錄入系統(tǒng)后，把治療時(shí)間點(diǎn)作為主體內(nèi)變量，組別作為主體間因子，運(yùn)用重復(fù)測量方差分析模型可得多變量檢驗(yàn)結(jié)果表，整合三種局部癥狀積分多變量積分表可得表4，從表4可以得出：①患者疼痛時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)顯著（P＜0.01），意味著患者疼痛癥狀隨著時(shí)間出現(xiàn)了變化，交互作用（時(shí)間點(diǎn) * 組別）的效應(yīng)顯著（P＜0.01），意味著觀察組疼痛癥狀隨治療時(shí)間的變化與對(duì)照組疼痛癥狀隨著治療時(shí)間的變化是不同的,即組別的不同，疼痛癥狀變化亦不同；②患者瘀斑時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)顯著（P＜0.01），意味著患者瘀斑癥狀隨著時(shí)間出現(xiàn)了變化，交互作用（時(shí)間點(diǎn) * 組別）的效應(yīng)顯著（P＜0.01），意味著觀察組瘀斑癥狀隨治療時(shí)間的變化與對(duì)照組瘀斑癥狀隨著治療時(shí)間的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即組別的不同，瘀斑癥狀變化不同；③患者腫脹時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)顯著（P＜0.01），意味著患者腫脹癥狀隨著治療時(shí)間出現(xiàn)了變化，交互作用（時(shí)間點(diǎn) * 組別）的效應(yīng)顯著（P＜0.01），意味著觀察組腫脹癥狀隨治療時(shí)間的變化與對(duì)照組腫脹癥狀隨著治療時(shí)間的變化是不同的。即組別的不同，腫脹癥狀變化亦不同。見表5。

表5-1 蝮蛇咬傷患者局部癥狀積分多變量檢驗(yàn)結(jié)果（疼痛）

表5-2 蝮蛇咬傷患者局部癥狀積分多變量檢驗(yàn)結(jié)果（瘀斑）

表5-3 蝮蛇咬傷患者局部癥狀積分多變量檢驗(yàn)結(jié)果（腫脹）

2.3.3 局部癥狀積分估算平均值對(duì)比分別把疼痛、瘀斑、腫脹積分?jǐn)?shù)據(jù)錄入系統(tǒng)后，把治療時(shí)間點(diǎn)作為主體內(nèi)變量，組別作為主體間因子，運(yùn)用重復(fù)測量方差分析模型可得積分估算平均值圖，整合三種局部癥狀積分估算平均值可得圖1、圖2、圖3，從圖中可得：①兩組患者疼痛積分均在治療后有下降趨勢，觀察組的疼痛積分下降趨勢在治療前第1天、治療第3天、治療第5天均優(yōu)于對(duì)照組。②兩組患者瘀斑積分均在治療后有下降趨勢，觀察組的瘀斑積分下降趨勢在治療前第1天、治療第3天、治療第5天均優(yōu)于對(duì)照組。③兩組患者腫脹積分均在治療后有下降趨勢，觀察組的腫脹積分下降趨勢在治療前第1天、治療第3天、治療第5天均優(yōu)于對(duì)照組。見圖1-3。

圖1 各時(shí)間點(diǎn)疼痛積分邊際平均值變化趨勢示例圖

圖2 各時(shí)間點(diǎn)瘀斑積分邊際平均值變化趨勢示例圖

圖3 各時(shí)間點(diǎn)腫脹積分邊際平均值變化趨勢示例圖

2.4 兩組患者不良反應(yīng)及脫落分析 治療過程中，觀察組有4例不良反應(yīng)，其中2例血清皮試陽性，與患者及家屬談話同意簽字后，按脫敏療法處理，過程中未出現(xiàn)其他用藥引起的不適。2例出現(xiàn)腹痛腹瀉癥狀，服用熱水后癥狀消失，無其他不良反應(yīng)，經(jīng)詢問患者后，考慮為患者平素脾胃偏弱，未加熱湯藥冷服導(dǎo)致，詢問患者意見，患者堅(jiān)持繼續(xù)原方案治療。未給予其他特殊處理，囑其飯后半小時(shí)規(guī)律溫服湯藥；對(duì)照組有3例患者出現(xiàn)血清皮試陽性，與患者及家屬談話同意簽字后，按脫敏療法處理，過程中未出現(xiàn)其他用藥引起的不適，治療療程結(jié)束后，兩組患者均完成研究，無中止或者脫落剔除病例，具體如表6所示。

表6 兩組患者不良反應(yīng)例數(shù)及發(fā)生率（n=100） 例

3 討論

蝮蛇蛇毒是由多種小分子、多肽以及蛋白質(zhì)等具有生物活性物質(zhì)組成的復(fù)雜混合物，而正是這些多肽和蛋白質(zhì)構(gòu)成了蛇毒的有毒成分，其本身也是一種混合毒，主要包括神經(jīng)毒素、細(xì)胞毒素、心臟毒素、肌肉毒素、溶血、出血毒素和多種酶類物質(zhì)［8］。蝮蛇咬傷后，進(jìn)入血液循環(huán)的游離毒素很快作用于全身，引發(fā)全身中毒癥狀，對(duì)體內(nèi)臟器、血管、神經(jīng)都產(chǎn)生不同程度的損害，患者局部癥狀常表現(xiàn)為傷口劇痛麻木，局部肢體腫脹，出現(xiàn)瘀斑，這與其蛇毒中含量較多的幾種酶類有十分密切的關(guān)系［9］，蛋白質(zhì)水解酶除了能抗凝導(dǎo)致出血加重外，還可以使得局部組織和血管損傷壞死，加重局部腫脹程度，磷脂酶A2可以引起神經(jīng)中毒癥狀以及嚴(yán)重的溶血出血反應(yīng)，透明質(zhì)酸酶則能夠破壞結(jié)締組織，使得局部蛇毒在局部加速擴(kuò)散［10］。當(dāng)然咬傷程度是否嚴(yán)重與許多因素相關(guān)，比如毒蛇咬傷時(shí)毒液排放量、個(gè)體差異等等。雖然抗蛇毒血清是現(xiàn)代蛇傷治療的主要手段之一，但是血清也僅能中和體內(nèi)部分游離的蛇毒，且存在使用窗口期，對(duì)蛇毒已經(jīng)吸收導(dǎo)致腫脹、瘀斑、麻木的肢體局部起不到十分顯著的作用。

中醫(yī)針對(duì)毒蛇咬傷提出了“風(fēng)毒、火毒、風(fēng)火毒”的毒蛇咬傷辨證體系，并以“治蛇不泄, 蛇毒內(nèi)結(jié), 二便不通, 蛇毒內(nèi)攻”作為中醫(yī)理論指導(dǎo)。蝮蛇咬傷則屬“風(fēng)火毒”辨證范圍。風(fēng)毒上擾清竅，故見頭暈、眼花，復(fù)視，視物不清，火熱邪毒蘊(yùn)于肌膚，使氣血凝滯不通，故見局部腫脹疼痛，瘀斑麻木，甚則熱盛肉腐。火熱攻脾則見惡心嘔吐。江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)外科獨(dú)創(chuàng)經(jīng)驗(yàn)方717解毒合劑，由金銀花、野菊花、紫花地丁、蒲公英、黃連、黃柏、半邊蓮、半枝蓮、七葉一枝花、白芷、防風(fēng)、蟬蛻、生大黃和車前草等藥物組成。方中金銀花、野菊花、蒲公英、黃連、黃柏清三焦火熱邪毒，半邊蓮、半枝蓮、七葉一枝花則為解蛇毒專藥［11］。白芷、防風(fēng)、蟬蛻祛風(fēng)毒，和清竅，生大黃、車前草通利二便，使蛇毒從二便排出，全方共奏清熱祛風(fēng)解毒、消腫活血止痛、泄火通便排毒之功, 兼有其他癥狀, 則在此方基礎(chǔ)上加減應(yīng)用［11］。

從現(xiàn)代藥理學(xué)角度分析717解毒合劑，方中金銀花具有抑菌、抗病毒、抗炎、增強(qiáng)免疫、護(hù)肝抗免疫的作用［12］、野菊花則具有抗炎抗菌、保肝護(hù)肝、抗氧化作用［13］，紫花地丁抗菌消炎、提升免疫、抗病毒［14］，蒲公英廣譜抑菌，抗炎、利膽保肝、利尿［15］，黃連、黃柏含有多種生物堿，具有消炎、抗菌、降血壓、護(hù)肝解毒的作用［16-17］，白芷、防風(fēng)、蟬蛻均具有抗炎、解毒、止痛作用，大黃改善消化，延緩疼痛，消炎抗菌，加速排毒作用［18］，半邊蓮、半枝蓮則具有解蛇毒、強(qiáng)心擴(kuò)血管、興奮呼吸，鎮(zhèn)炎消痛作用［19］，七葉一枝花作為解蛇毒專藥，被廣泛運(yùn)用于解蛇毒治療中，不論是季德勝蛇藥片、還是717解毒合劑都視其為解蛇毒專藥，藥理研究證明其有解蛇毒、抗炎抑菌、止血作用，外用七葉一枝花酊，更可以緩解咬傷局部腫脹癥狀，幫助恢復(fù)患肢功能［20］，通過近三十年的臨床療效觀察,717解毒合劑加減能夠多成分、多靶點(diǎn)、多層次對(duì)患者出現(xiàn)的局部癥狀進(jìn)行調(diào)節(jié)和治療。本研究顯示在被蝮蛇咬傷后，相比常規(guī)西醫(yī)治療，利用717解毒合劑聯(lián)合西醫(yī)治療的中西醫(yī)結(jié)合療法能夠更快，更有效的提高蝮蛇咬傷患者局部癥狀的臨床療效，明顯縮短治愈時(shí)間，值得臨床應(yīng)用推廣。