妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清硫酸基轉移酶2A1水平預測新生兒結局的臨床研究

劉洋，樊天云，封淼

（南陽市第一人民醫院 產二科，河南 南陽 473000）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）是妊娠中晚期常見疾病，主要表現為黃疸、皮膚瘙癢等，產后很快能夠恢復正常，但ICP 對新生兒有嚴重不良影響，可能造成新生兒窒息、宮內死胎等不良結局［1］。故早期準確診斷ICP，找出可預測新生兒結局的有效指標尤為重要。硫酸基轉移酶2A1（sulfotransferase 2A1,SULT2A1）是肝臟正常運轉中必不可少的“催化劑”，在膽汁酸硫酸化中起到關鍵作用，能夠加速疏水性膽汁酸盡快排出，與膽內淤積密切相關［2-3］。而ICP 患者膽汁淤積程度與新生兒結局密切相關，故提示血清SULT2A1 可能與新生兒結局存在一定聯系。基于此，本研究進一步探討ICP患者血清SULT2A1 水平預測新生兒結局的臨床研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南陽市第一人民醫院2019 年1 月至2020年1 月收治的81 例ICP 患者作為研究對象。年齡21～37 歲，平均（29.04±4.19）歲；初產婦64 例，經產婦17 例；孕次1～4 次，平均（2.47±0.63）次；孕周27～36 周，平均（31.53±2.11）周。本研究已通過南陽市第一人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 入選標準

納入標準：①符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）》［4］ICP 相關疾病標準；②單胎妊娠；③家屬及本人簽署知情同意書；④無骨盆畸形、產道異常。排除標準：①妊娠期糖尿病、高血壓等；②皮膚病導致的皮膚瘙癢；③妊娠期急性脂肪肝；④宮內感染。

1.3 方法

1.3.1 樣本采集 待ICP 患者入院確診后，無菌條件下采集患者空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min 離心10 min 取上清液，裝入EP 試管內，置于-80℃冰箱待檢。

1.3.2 血清指標檢測 取待檢血清，應用美國Beckman 公司AU5800 全自動生化分析儀行酶聯免疫吸附法檢測血清SULT2A1 水平，試劑盒由上海藍基生物科技有限公司提供。

1.4 新生兒結局

告知所有患者定期到院進行胎心監護，根據患者疾病進展、孕周等情況在適當條件下進行促成熟治療，參照治療情況選擇剖宮產或陰道分娩終止妊娠。以新生兒早產、新生兒窒息、圍產兒死亡、胎兒窘迫、胎兒宮內發育遲緩等不良分娩情況為新生兒不良結局，將所有新生兒分為不良結局組與良好結局組。

1.5 統計學方法

全部計量資料均經正態性檢驗，符合正態分布以均數±標準差（）表示，兩組間采用獨立樣本t檢驗；采用Logistic 回歸分析檢驗血清SULT2A1 水平對ICP 患者新生兒結局的影響；繪制ROC 曲線得到曲線下面積（AUC），檢驗血清SULT2A1 水平對ICP 患者新生兒結局的預測價值：AUC<0.5 無價值，0.5～0.7 診斷價值較低，0.7～0.9診斷價值中等，>0.9 診斷價值高。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新生兒結局

81 例患者中，不良結局發生32 例（39.51%），其中新生兒窒息13 例（16.05%）、胎兒窘迫17 例（20.99%）、早產9 例（11.11%），良好49 例（60.49%）。

2.2 不同新生兒結局基線資料比較

兩組新生兒體重、胎齡比較，差異無統計學意義（P>0.05）；不良結局組總膽汁酸水平較良好組高，SULT2A1 水平、Apgar 評分較良好組低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組不同新生兒結局基線資料比較（）

表1 兩組不同新生兒結局基線資料比較（）

2.3 血清SULT2A1 水平對ICP 患者不良新生兒結局的影響分析

將血清SULT2A1 水平作為協變量，ICP 患者新生兒結局作為因變量（0=未發生不良結局，1=發生不良結局），經Logistic 回歸分析結果顯示，血清SULT2A1 低表達可能是誘發ICP 患者新生兒不良結局的影響因素見表2。

表2 血清SULT2A1 水平對ICP 患者不良新生兒結局的影響分析

2.4 血清SULT2A1 水平預測ICP 患者不良新生兒結局的價值分析

將血清SULT2A1 水平作為檢驗變量，將ICP患者新生兒結局作為狀態變量（0=未發生不良結局，1=發生不良結局），繪制ROC 曲線（見圖1），結果顯示，血清SULT2A1 水平預測ICP 患者新生兒不良結局發生的AUC>0.8，有一定預測價值，當各指標取最佳閾值取值時，可獲得最佳預測價值。見表3。

表3 血清SULT2A1 水平預測ICP 患者不良新生兒結局的價值分析

圖1 血清SULT2A1 水平預測ICP 患者不良新生兒結局的價值分析

3 討論

ICP 發生與雌激素相關，通常情況下，孕婦中晚期雌激素水平偏高，直接對肝臟細胞功能造成影響，使肝細胞膽汁分泌受到阻礙，影響膽汁分泌至膽管中，造成肝細胞內膽汁淤積，使回流到血液的膽汁酸增高而引發ICP。也有學者［5-6］認為，遺傳因素、環境因素與ICP 也有一定關聯。目前，臨床多認為總膽汁酸（total bile acid,TBA）水平增高是判定ICP 的重要指標，且ICP 患者體內特有的TBA 升高會直接引發新生兒宮內缺氧，導致新生兒不良結局發生。但因TBA 水平在其他肝膽疾病（如乙肝、急慢性肝炎、肝硬化等）中也呈高表達［7］。因此以TBA 判定ICP 對新生兒的結局尚存不足，需進一步找尋更具價值的診斷指標。

本研究結果顯示，不良結局組總膽汁酸水平較良好組高，SULT2A1 水平、Apgar 評分較良好組低，提示ICP 患者TBA 高水平會對新生兒結局造成影響，不利于預后，且SULT2A1 越高，新生兒結局越好。硫酸化是膽汁酸代謝的主要途徑，也是疏水性膽汁酸的重要解毒途徑，SULT2A1 作為硫酸基轉移酶的一員，參與類固醇激素在機體的硫酸化過程［8］。文獻報道［9］，SULT2A1 對腫瘤轉移起到抑制作用，過低表達利于癌細胞侵襲、增殖。同時，SULT2A1 還屬于膽汁酸肝內合成的關鍵酶，當機體膽汁酸含量過高時，在SULT2A1 作用下，對膽汁酸進行硫酸化，增強其水溶性，使之成為初級結合型膽汁酸，減少因過高水平對肝細胞的毒性。文獻報道［10］，當SULT2A1 水平低表達時，無法有效提升膽汁酸水溶性，使其排出受到阻礙，導致膽汁酸在體內淤積，對肝細胞造成損傷，引發ICP 發生，而高水平膽汁酸體內淤積會加速釋放前列腺素，引發子宮收縮，進而增加早產的發生風險；同時，當母體高含量膽汁酸進入胎盤，其細胞毒性直接對胎兒造成傷害，使胎兒窘迫、新生兒窒息的發生風險增加。提高新生兒不良結局發生風險。為進一步探究ICP 患者SULT2A1 水平與新生兒結局的關系，本研究進行線性回歸及繪制ROC 曲線，其中經線性回歸結果顯示，血清SULT2A1 水平低表達可能是誘發ICP患者新生兒不良結局的影響因素，提示SULT2A1水平低表達可能參與ICP 患者不良新生兒結局過程，初步證實上述猜測。進一步經ROC 曲線檢驗發現，血清SULT2A1 水平預測ICP 患者新生兒不良結局發生有一定預測價值，可考慮將其用于ICP患者早期預測新生兒結局評估的潛在指標。

綜上所述，血清SULT2A1 低表達參與了ICP的發生，與ICP 患者發生不良新生兒結局關系密切，臨床可通過檢測SULT2A1 水平以預測ICP 患者不良新生兒結局的發生風險，為早期防治提供可靠依據。